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TCR-T开发者:贫矿里淘金的RootPath|江湖
程昊红·2021-03-03
江湖
RootPath平台主要解决肿瘤浸润淋巴细胞中T细胞比例较低的问题。

上一篇   管中窥豹TCR-T


“RootPath”本身指的是计算机硬盘的根目录,以此命名一家专注在T细胞疗法的公司,听起来似乎不太“生物”。


RootPath创始人陈曦的背景与传统的生物医药专业有一些区别。他的博士、博士后期间主要研究DNA分子在杂交、错配等过程中的生物物理学特性,其最直接的应用是在基因组学和诊断方面。陈曦曾加入初创风险投资公司巢生资本,在工作的过程中,他发现超高通量TCR合成是T细胞治疗中一个相当关键的问题,而他以往的经验和研究恰好提供了解决问题的思路和方向。


从这一略显不同的视角出发,陈曦于2017年联合创立了RootPath,公司以硬核的技术平台为基础,主要关注在构建个体化、多靶点的TCR-T产品


“根目录是硬盘文件结构的基础层次。公司起名RootPath,意思是我们不只看T细胞的某个亚群、某个方面,而是分析所有T细胞,像所有子目录都包含在根目录中一样。”


 “灵魂转移”


RootPath的策略是建立在其合成免疫学技术平台上,技术平台的设计直奔解决TCR合成、筛选的问题。


在陈曦看来,传统单靶点TCR-T产品开发的一大重要挑战是,肿瘤会通过丢失拷贝、下调HLA等位基因的方式实现免疫逃逸。对此,业界共识是从开发单靶点的TCR-T产品发展到多靶点产品,同时攻击不同MHC(主要组织相容性复合体)呈递出的不同靶点。多靶点TCR-T治疗则需要一个庞大的TCR库。临床上验证其中每一个TCR的安全性和有效性,在操作上是十分困难的。T细胞治疗的另一个重要方向——肿瘤浸润淋巴细胞(TILs),尽管已经有相关的产品在黑色素瘤和宫颈癌中获得非常积极数据,但在免疫原性中等的肿瘤中,如肺癌、结直肠癌等,获取的TILs细胞真正用于识别肿瘤的T细胞比例很低,这也是为什么TILs针对这些肿瘤的疗效欠佳。让TILs更好发挥效力的一个思路是找到这些识别肿瘤的T细胞,将其TCR克隆,并制备成TCR-T产品。


“打个比方,很多人说新药开发是淘金,个体化TCR-T的开发也是一样。在黑色素瘤、宫颈癌人群中的TILs是富矿,其中识别肿瘤的T细胞比例较高。但我们面对的大多数的矿是贫矿,1000克矿石里可能只有1克黄金。而现有的T细胞克隆和发现技术大多只适用于在富矿里淘金,不能在贫矿里淘金。因为一般思路是将获取的T细胞扩增后再筛选,但识别肿瘤的T细胞通常处于非常耗竭的状态,他们的TCR,也就是他们的‘灵魂’可以识别肿瘤,但是‘肉体’非常疲惫,在T细胞扩增过程中,生长速度非常慢,且后续也不易与肿瘤产生反应。许多数据表明,应用目前最前沿的方法去筛选,人们会在TIL扩增的过程中丢掉肿瘤反应性的T细胞。”陈曦告诉研发客。


RootPath创始人陈曦及其联合创始人、技术副总裁Ely Porter


而RootPath的技术平台所关注的就是在贫矿里淘金。这个技术平台被陈曦形象地比喻为T细胞的“灵魂转世”。据其介绍,处于耗竭状态的T细胞依然表达识别肿瘤的TCR,所以技术平台的第一步是利用单细胞测序将TCR“读”出来,然后再根据数字化的TCR序列信息,合成TCR转移到健康T细胞中,接着评估携带这一TCR的T细胞是否能够识别肿瘤,与肿瘤细胞发生反应。


陈曦表示,这个平台有两个技术基础。一是单细胞测序,自2016年这个领域实现突破之后,已经有很多技术商业化,所以目前不成问题。业界更需要的突破是超高通量TCR合成的技术。TCR合成本身不难,难点在于如何在可以接受的成本下合成成千上万条TCR。TCR的可变区约有1000个碱基,目前的DNA合成手段一次只能合成两三百个碱基,后续要拼接。因此合成一个TCR的成本最低需1000人民币,按照常规手段,成本再低,也不可能有数量级上的变化。想要建立大规模的TCR库,成本就会上升很快。现在的契机是有些公司可以在微阵列上去合成DNA,这类技术可一次性合成几千几万条DNA,这样合成的成本确实可以降到常规的100倍以下。而这种方法的问题是如何保证几千条DNA片段的拼接对号入座。


实际上,RootPath的技术核心正是通过设计序列、操作链接的反应,让几千个片段能够进行平行的链接,而不是交叉链接,从而实现成本的降低、使整个“灵魂转世”的流程可行,进而精准筛选出识别肿瘤的TCR。


据了解,目前,RootPath这一免疫合成技术平台已经完成了测序、合成、筛选的一系列验证。


产品开发的综合三考量


手握免疫合成技术平台的RootPath,已经吸引了数家国际上较为一流的细胞治疗公司和美国国家癌症中心(NCI)、荷兰癌症研究中心(NKI)、哈佛医学院、华盛顿大学圣路易斯分校等顶级研究机构中T细胞治疗领军实验室的合作请求。尽管技术授权也会成为公司发展的策略之一,但公司更核心的目标依然是自主开发个体化、多靶点的TCR-T产品。


据陈曦介绍,RootPath开发的TCR-T产品会符合以下3个特点:第一,采用自体发现的TCR。因为在TCR-T产品的开发中,安全性也是非常重要的挑战,RootPath开发的产品所有TCR均来自患者自身,能更好保证安全性;第二,多靶点,RootPath希望能为每个患者筛选出5个以上针对不同靶点的TCR;第三,跟TILs相比,具有高度肿瘤识别性。


在这个基本原则下,如何选定产品具体的靶点和适应症则涉及三方面的综合考量。


陈曦表示,一方面需要考虑T细胞从哪里来。T细胞可以来自肿瘤,可以来自外周血,来自肿瘤的也分为从活检获取以及手术切除获取。不同的T细胞来源对于技术最终成功率、成本和时间可能带来不同影响。第二方面考虑具体靶点:可选择的包括肿瘤新生抗原(neoantigen)、肿瘤相关抗原(TAA)以及肿瘤细胞本身。三是具体的肿瘤类别、肿瘤所处阶段以及指南推荐的常规治疗方案。


目前,RootPath正在开发3款个体化的产品。据透露,产品主要针对4期的实体瘤,适应症包括肺癌、结直肠癌、卵巢癌、胃癌等。现在,产品处于临床前最后的概念验证阶段。同时公司也在优化生产流程,希望明年能够将产品推入到临床阶段。


RootPath已陆续在美国波士顿、中国广州、杭州建立起研发基地。被问到更关注哪个市场时,陈曦表示,中美两地的市场都在公司重点推进的范围内,公司会充分利用中美两地在人才储备、监管机制、临床资源等方面各自的优点,最大化地提升研发速度。


在2020年1月,RootPath获得了由经纬中国、元禾原点共同领投的1100万美元A轮融资。公司将用此轮融资完成临床前概念验证和临床方案的制定,并逐步提升合成免疫平台的国际影响力。


文章关键字:TCR-T,RootPath
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身高1米6,气场7米8,江湖人称女魔头。爱听新药开发故事,爱研究高精尖技术,爱写暗黑系小说,爱讲女权主义的高分裂艺术控。

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