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夏结来:新冠疫苗的开发中,有些过程无法逾越 | 研发客 · 客论
储旻华·2020-04-25
会议
尽管可以通过跳过部分动物研究和加速监管程序等方法缩短疫苗开发进程,但是疫苗的特殊性导致有些过程无法逾越。

1.疫苗的开发有不可逾越的时间周期,因此无法在短期内完成开发上市。


2.尽管可以通过跳过部分动物研究和加速监管程序等方法缩短疫苗开发进程,但是疫苗的特殊性导致有些过程无法逾越。


3.绝大多数情况下,创新预防性疫苗的有效性需要开展安慰剂对照的保护效力试验来证明。


4.预防性疫苗一旦研发成功会大面积地投入使用,因此需要密切监测安全性,并在接种后1~2周开展主动监测。

撰文 | 储旻华


截至4月20日,全球已经有200多万人被确诊感染新型冠状肺炎(COVID-19),死亡人数超过16.5万。在这场不幸的蔓延全球的疫情中,各个研究机构和制药公司都在尽最大的努力研发针对这一疾病的药物和疫苗。从来没有哪一次,大家对开发出一个新疫苗的盼望如此强烈。


据流行病防范创新联盟(CEPI),截至2020年4月8日,全球范围内已有115个针对COVID-19的候选疫苗研究,其中78个项目研发状态为活跃,并已有5款候选疫苗进入到临床开发阶段。


疫苗被看做战胜COVID-19疫情的终极解决方案。问题是,疫苗上市还需要多久?


来源|新闻稿、ClinicalTrials.gov、ChiCTR.org.cn,数据截止至2020年4月20日


至少还要五年?


全球知名的数据分析公司科睿唯安不久前使用该公司的人工智能预测工具DTSR对Moderna公司和Inovio公司的两款在研疫苗进行分析后预测:这两款疫苗不可能在五年内上市,且研发成功率较低。


来源 | 科睿唯安


此前,一些专家也表示,寄希望于12~18个月内针对这一全新的病毒开发出新疫苗,是过于乐观了。不过,科睿唯安在接受采访时也表示,由于各国政府的大力支持,很有可能会加快这些疫苗的开发进程。


疫苗开发的过程究竟如何?为何不能在较短时间迅速完成研发上市呢?在3月28日研发客·客论webinar上,据参与过多次疫苗、包括此次COVID-19疫苗临床开发的空军医科大学夏结来教授介绍,由于需要考虑到有效性和安全性,疫苗的开发有不可逾越的时间周期,因此无法像大家期盼的那样在五六个月里就完成开发上市。


夏结来教授介绍说,首先,疫苗需要开展临床前的动物实验,以观察疫苗是否能在动物体内产生抗体。然后,还要在大动物如猴子上开展攻毒实验等研究,看疫苗是否具有保护作用。在动物上验证了疫苗的安全性和有效性后,才能进入下一步的人体临床研究。


这次的在研新冠疫苗包括多种类型,不同类型的疫苗尽管生产工艺不同,临床试验的过程都是一致的,都需要提供强有力的有效性和安全性临床证据,以支持监管批准。标准的临床试验包括Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期,需要好几年的时间才能完成,其中Ⅲ期研究的结果是疫苗能否获批的关键。


疫苗上市以后,还需要做更大规模的Ⅳ期研究,观察罕发的不良事件和扩大的保护效果。这个周期时间在正常情况下需要4~6年,甚至更长的时间。


来源|研发客·客论夏结来教授演讲


能否缩短开发时间?


在当前COVID-19疫情的情况下,能否有办法加速疫苗研发的进程,缩短开发时间呢?夏结来教授介绍了一些加速方法。


首先,在特殊情况下,动物实验或可部分跳过。夏结来教授推测,这次研发速度最快的两款疫苗之一——美国Moderna公司的mRNA疫苗很可能跳过了大动物实验,直接进入临床研究阶段。


另外,有些时候可以仅凭Ⅱ期临床研究的结果,根据初步的安全性和免疫原性来批准疫苗。不过,由于缺乏较强的临床证据,这类疫苗绝大多数是在疫情过后作为储备疫苗批准,并不符合当前的需求。


此外,据夏结来教授介绍,也可以在临床设计上动脑筋,比如可以和监管机构沟通后,开展Ⅰ期和Ⅱ期,或者Ⅱ期和Ⅲ期的无缝连接试验,跳过其中的空档期,以节省时间。在审评审批阶段,还可以通过与监管机构的沟通,滚动提交申报资料,把原来需要60天的审评过程最快压缩到1天,也就是最终资料提交的第二日就有可能获批批准。当然这需要做好前期的准备工作。


尽管可以有一些方法缩短开发进程,但是疫苗的特殊性导致疫苗的临床试验在复杂性上超过了一般的药物研究,有些过程无法逾越。


例如,疫苗开发需要摸索免疫程序,也就是接种次数和时间间隔。不同的疫苗免疫程序不一样,需要通过临床试验摸索出来。夏结来教授介绍,据他所知,现在在研的新冠疫苗大多数是采取接种两剂的方式,在基线期接种第一剂,然后一个月后接种第二剂。这个免疫程序是否有效,是否还需要接种第三剂以获得更好的保护效力,都需要在临床试验过程中探索,而这一过程从理论上来说是个漫长的过程。


疫苗的另一个特殊性是,它属于生物制品的范畴,在做临床试验的时候需要考察生产的批间一致性,以确保质量。一般在临床试验的同时会生产3批疫苗,用等效性的方法来观察一致性,这也需要时间。


因此,尽管现在新冠疫苗处在全速开发的状态,且已经有个别疫苗进入了Ⅱ期临床阶段,也可以采取统计设计、审评加速等方法来加速开发,但是,按照夏教授的推测,很可能需要到11月底才能开展Ⅲ期临床试验,而且这还是非常乐观的估计。


如何评估是否有效?


接下来的问题是,如何设计临床试验,以评估疫苗是否有效呢?


夏结来教授说,与药物研发一样,疫苗的临床设计也是围绕研究终点来设计的。新冠疫苗是预防性疫苗,其终点就是接种以后能够降低发病率,甚至不发病。围绕这个目标,根据最终的产品说明书来做临床试验的计划。


首先,需要根据流行病学特征确定易感者,也就是目标接种人群。COVID-19是一种新病毒引起的疾病,因此易感人群和感染情况并不是很清楚,这客观上给疫苗研发带来困难。然后在此基础上,根据不同的临床研发阶段(如Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期)确定不同的人群作为受试者。


在研究设计方面,必须开展RCT(随机对照试验)研究。创新性疫苗都采用安慰剂对照(或者佐剂对照),仿制疫苗可以使用已上市的疫苗作为对照。据夏结来介绍,各个阶段的侧重点和样本量分别如下:


来源 | 研发客·客论夏结来教授演讲总结


除了一些仿制疫苗可以在Ⅲ期开展基于免疫原性的等效或非劣效研究外,创新性疫苗需要开展保护效力试验来证明其有效性。VE(保护效力)=1-RR(相对危险度:实验组发病率/对照组发病率)。夏结来教授介绍,一般来说,一款好的疫苗保护效力必须达到60%~70%以上。COVID-19传播力强,因此针对它的疫苗保护效力最低也需要达到70%,否则就意义不大。而保护效力试验需要切实地看到接种疫苗后发病率下降的数据,因此需要较长的研究时间。


而为了更好评估疫苗的有效性,在样本人群的选择上,要考虑到人群的代表性,并在此基础上,根据Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期的试验进展,从青壮年向老年人等弱势群体过渡。例如,这次的新冠疫苗若在武汉入组,因为有部分人群已经获得了抗体,就会有一些限制。此外,COVID-19的重症高风险人群是60岁以上的老年人,这些人就是弱势群体,可能需要考虑亚组的样本的选择。


就夏教授所知,这次的COVID-19疫苗方案设定的样本人群基本都是18~60岁或18~65岁之间。这个年龄段的人群在我国的人群结构超过了2/3,一旦大面积接种形成抗体,就可以达到群体的免疫保障,起到群体免疫的效果。


疫苗的安全性特别重要


SBV Leerink分析师最近指出,监管机构倾向于非常密切地关注疫苗的安全性,这是疫苗与药品相比研发时间表更长的原因之一。夏结来教授同样指出了这一点,他认为,预防性疫苗一旦研发成功会大面积地投入使用,而且是用于健康人,因此安全性是个非常大的顾虑。在武汉开展的康希诺和解放军军事科学院的新冠疫苗Ⅰ期试验,对志愿者进行了集中管理,以期密切地观察安全性。


疫苗在预防效果的前提下必须有非常好的安全性,这是疫苗研发和药物研发的不同之处,所以在临床试验的设计里会制定统一的安全性评价标准与方法主动监测和随访疫苗的安全性。原则上,安全性监测应在最后一次疫苗接种后至少观察6个月。


疫苗的安全性监测分为主动监测和被动监测。基于疫苗的特点和类型,监测时间不同。接种灭活和重组疫苗主动监测期通常不少于7天,接种减毒活疫苗不少于14天,同时开展被动监测,收集30天内受试者自动报告。监测内容应至少包含以往同类上市疫苗临床应用或文献中报告常见不良反应、临床试验中的不良事件、预期发现偶见和非预期不良反应。



文章关键字:新冠疫苗
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