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浅谈药物警戒中各利益相关方的履责 | 客论
殷丹妮·2020-05-20
会议
对于药物警戒而言,上市许可不再是一个强分割点,药物研发和上市不再被完全割裂,上市前积累的安全性特征和信息会持续在上市后安全性监测中被分析利用和再评价。

1.合规需要一个执行主线,那应该是坚持不懈地对药物风险的了解和管理。这是药物警戒体系必须建立的依据。

2.对于药物警戒而言,上市许可不再是一个强分割点,药物研发和上市不再被完全割裂,上市前积累的安全性特征和信息会持续在上市后安全性监测中被分析利用和再评价。

3.药品上市许可持有人、相关合作伙伴都要有能力对风险获益不断地认知、评估和管理,最重要的就是能在全生命周期的药物警戒中履行自己的职责。


在前不久研发客、GBI和泰格医药共同举办的“客论”webinar上,北京人和广通资讯有限公司药物安全顾问、合伙人磨筱垚女士结合目前法律法规变化,对药物警戒贯穿药物全生命周期的管理,以及企业建立发展药物警戒体系等话题和大家进行了讨论。

磨筱垚


药物警戒法律法规不断进步


2019年新《药品管理法》总则第十二条明确提出“国家建立药物警戒制度,对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制。”第七章《药品上市后管理》对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制。再回看2017年国家药监局发出的《推进药品上市许可持有人制度试点通知》,也规定了“持证人应进行药物警戒和年度报告,建立药物警戒体系”。


2020年新公布的《药品注册管理办法》,进一步规定了药物临床试验期间药物安全的相关要求,也要求申办者定期提交研发期间安全性更新报告(DSUR);上市后变更和再注册环节,要求上市许可持有人持续开展药品安全性和有效性研究。


研发客:就这一系列法律的出台,您认为对我国药物警戒的影响有何重要意义?

磨筱垚:我国药物警戒法律法规,是在近30年内逐步发展起来的,最近几年呈加速状态。与药物警戒知识更新速度和需求几乎同步,科学监管的理念更深入人心,现阶段我国药物警戒相关法律法规的出台,具有划时代意义。


知识、理念、执行三者协同,会不断促进药物警戒法律法规的进步。未来,基于药物警戒知识特性的相关法律法规将有望和科学评价及监管技术进一步融合,法和法之间相辅、规与规相和,形成我国特色的药物警戒法系,为人用药的安全撑起法律保护伞,最终实现药物警戒的目标:最大化药物带来的利益,最小化药物所致的风险。


趋利避害是人们淳朴的愿望,药物警戒的法条可以理解为:间接“趋利”,直接“避害”。这些“避害”的技术路径,世界各国基本趋同,即研究和发现“害”的事实,评估与总结“避”的方法,再固化到成文的法条中。理解了“避害”的技术路径,也就明了了药物警戒执行过程中的关键。


研发客:如何看待法律法规中药物审评的“宽进”,对药物警戒有何种挑战?

磨筱垚:药物审评的“宽进”,让新药、原研药更快地给到需要的预防、治疗群体时,相对宽进是进步。让我们先探讨一下合规的问题:简单地理解“规”,无外是关于药物警戒中对“做”的要求,在什么时间、什么地点、做什么、怎么做、做到什么程度、为什么这么做?对药物研发企业、生产经营单位和包括药监机构在内的各利益相关方而言,合规只是及格。被动合规,将来可能面临执行的碎片化,为了完成而完成,最终达不到我们想要的结果。合规需要不悖药物警戒的愿景,合规需要一个执行主线,那应该是坚持不懈地对药物风险的了解和管理。这是药物警戒体系必须建立的依据。当我们有系统地、持续地发现问题,做出评价,解决问题,制定预案,那么药物警戒体系的运作就是良性的。


坦白地说,“宽进”对药物警戒各方压力会更大。当申办方、上市许可申请人和持有人药物警戒体系良好运作时,对药物疗效、质量和安全性就会有持续的认知、分析、评估和管理,这一切对“宽进”状态下的用药安全保障意义极大。


药物全生命周期的风险管理


研发客:全生命周期的风险管理是《药品管理法》明确提出的药品管理基本原则之一,为什么强调“全生命周期”的风险管理?

磨筱垚:药物警戒一词出现于上世纪70年代的,是指对不良事件、不良反应的识别、监测、评估、报告等一系列科学活动。本世纪初,“药物警戒”在我国药监机构、企业、学术界被广为接受,其定义直接与“全生命周期”相结合。2017年原国家食品药品监督管理总局(CFDA)加入ICH。一直以来,我国对药物警戒理论和执行框架兼容并蓄的能力是极其强大的。


ICH E2系列药物警戒相关指南(图片来源:ICH网站)


新法新规中的全生命周期管理,可以先这样理解:对于药物警戒而言,上市许可不再是一个强分割点,药物研发和上市不再被完全割裂,上市前积累的安全性特征和信息会持续在上市后安全性监测中被分析利用和再评价。许可药物上市时, 我们对所掌握的风险获益情况接受了;上市后,基于先前的经验,我们会更专注药物已展现的安全性问题,并继续观察研究;同时对于未知风险,也加强进一步循证和积累。


如果在入排标准严格、适应症明确、短周期、小样本的临床试验中我们都能收到不良反应信号,那么扩大到上市后真实世界,大规模人群暴露和复杂临床用药下,我们更要“靶向性地玩针对”,而对于之前临床试验中未发现,却在上市后呈现的“新的、可能的风险”要主动地“撒大网”去监测。


研发客:日前,欧盟禁止使用雷尼替丁,国家药监局全面禁用安乃近注射液等品种。这两款老药一个是因为含有杂质,一个是严重不良反应,您觉着对于风险管理有何启发?药物撤市是不是药物警戒唯一的风险控制措施?

磨筱垚:药物警戒的风险管理在不同阶段、基于不同情况和对证据的把握,会采取不同措施。药品撤市,在某个时间段有时被称之是终极风险管理的措施。


以沙利度胺为例,因为妊娠的致畸风险在1960年代撤市。而1998年,沙利度胺得到美国FDA的批准,用于中度重度麻风结节性红斑皮肤表现的急性期治疗,之后也被批准联合地赛米松治疗多发性骨髓瘤患者。当时基于已知沙利度胺有致畸胎作用,申请者提出了沙利度胺教育和处方安全体系计划(S.T.E.P.S. program®),处方医生护士都需要经过严格培训及签署确认,患者也是。


这样一方面严格控制妊娠出现的可能,同时也让药品最大发挥新适应症治疗带来的益处。这里表现的风险管控的措施有安全性信息的交流、限制使用、筛选、适应症变化、对利益相关方的教育督导等等,这样很容易理解为何说撤市在一定时期一定情况下是终极措施。


如果说撤市是终点,药物警戒体系稳态运作是过程,相较于风险管控措施,我认为药物警戒体系稳态运作更为重要。药物警戒关注的应是体系运作这一“过程”。持续进行数据收集、证据萃取、风险评估和决策支持,才能有风险管控的论证和产出。再看药品伤害事件,当循证归因时,会发现有些药品的伤害事件有些是由药品质量引起,有些是药物的安全性原因,有些又是多因素混杂,这些最终的判断一方面依赖证据链的完善,另一方面也源于药物警戒体系真正的工作和产出。


对各利益相关方的履责建议


药品上市许可持有人、相关合作伙伴都要有能力对风险获益不断地认知、评估和管理,最重要的就是能在全生命周期的药物警戒中履行自己的职责。


研发客:药物警戒体系各利益相关方都有哪些?

磨筱垚:临床研究的各利益相关方,包括受试者、药物监管部门、伦理委员会、研究者、申办方、CRO等等。上市后药品各利益相关方也随着责任主体的改变而略有改变:上市后市场、销售的商业合作伙伴、药品/疫苗的流通环节、医疗卫生人士(医生、护士、药剂科药师、防疫站疾控中心人员等)、药监部门、药品使用者甚至其家庭。


研发客:那么各利益相关方都应履行哪些责任?

磨筱垚:先说研究者的履责,研究者需熟悉了解所负责临床试验药物的疗效安全性,有对个例严重不良事件的收集、报告、判断的职责,遵循已协商一致的研究方案的职责,最基本的职责和考虑应是遵守伦理要求和受试者安全第一的原则,及时救治暴露在风险下的受试者和患者等。


伦理委员会的责任,伦理委员会要对研究相关的伦理问题进行讨论、质疑和判断、同时了解药物可能带来的对受试者安全性影响的各种因素,和研发各方就药物风险管理措施达成一致,对风险管控的实施也有不同层面的履责要求。


药监机构履职需要不断审核申办方提交的个例、及汇总的安全性相关文件,及时对药物安全性分析、评估、并提出质疑,根据需要进行核查、监督、管理并采取措施,当风险确证时,相应采取合理措施,如经核查暂停临床研究,或是上市后建议修改说明书,或者限制某些特定人群的药物使用等等。必要时也需要对公众进行安全性沟通、做相应的药物警戒的沟通和培训。


再说企业或药品上市许可持有人,最重要的是把药物警戒体系建立好,确保药物警戒体系的良性运作,从个例不良事件收集、评估、报告到定期、汇总的安全性文件;从严重不良反应到安全性信号,再到确证的风险;上市前的安全性监测和评估活动履责内容,包括个例SUSAR报告、研发期间安全性更新报告(DSUR)等;上市后的持续安全性监测内容包括对ICSR的收集汇总、定期安全性更新报告(PSUR)、药品上市后风险管理计划(RMP),重点监测和上市后安全性研究等等。这些都是药物警戒体系全周期的持续运营的相关产出。


以《药品注册管理办法》提及的DSUR为例,DSUR是ICH E2F指南。对研发期间年度药物警戒信息与活动的客观总结,体现了对研发药物的以年度为单位的阶段性安全性的汇总。但这不再是之前研发期间年度安全性报告的堆积罗列,而是就该研究药物所有全球临床研究及安全性信息的年度分析汇总,它需要经过药物警戒及多专业人员协同工作和产出,这一过程本身就是科学活动。


当某个药物在全球第一个实施于人体临床试验被批准时,基本就是DSUR的生日。以出生日期轮转年度,在年度报告里需要汇总关于该药物在全球的所有临床研究、药物安全性资料,包括严重不良事件,以及产品风险获益特征的重大变更,风险管理措施的实施及变化等等。


成熟的药物安全体系


磨筱垚女士认为企业应尽早建立基础完备的、成熟的药物警戒体系。这是和研发策略同等重要的企业策略。


研发客:成熟的药物安全体系需要承载哪些内容?

磨筱垚:首先需要人和组织机构,无论企业决定外包还是自主,都需要有资质的、经过专门培训的药物警戒的专业人员,对重要药物的风险和获益进行分析判断的药物警戒医生。我经常有幸能和很多在药物警戒领域有着丰富经验的专业人员合作交流,他们大多个性谦逊,专业素质强,习惯以客观态度来描述信息,在“负性的、伤害事件”中不断寻求证据,对药物安全尽一己之责。


成熟的药物警戒体系(图片来源:客论活动磨筱垚女士的PPT)


另外药物警戒的程序和质量确保也是药物警戒体系必不可少的部分。初听好像很复杂,其实就是SOP,及审视自身SOP的自检程序。无论是企业或持有人自己建立药物警戒SOP,还是使用CRO公司的SOP,都要满足基本的合规,当具备识别风险的基本能力后,SOP能真正被执行,药物警戒质量体系才能动起来。此外,还要定期审阅、更新、完善SOP,和自查、他查体系质量,以确保体系质量的良性循环。


药物警戒数据库,是产品安全性信息、记录传输的载体。在合规过程当中确保安全性数据及时的传递、分析、汇总和报告是对数据库的基本要求。


此外,药物警戒的文档资源管理,教育和培训与刚谈及的组织机构/人员、SOP质量、数据库运转的有机结合,展现了成熟药物警戒体系的全部。


药物警戒体系的良性运转最终离不开企业文化,以病人安全为中心的企业文化,绝不是一句简单的口号, 如果它真正贯穿在企业策略和药物警戒体系良性运转上,会有助于企业的产品在质量、疗效、安全性上的稳定发展,这样才长久。我国药物警戒的发展,现今正处于对药物警戒知识的学习和企业应具备的药物警戒体系完善的双重要求之下,这一过程是必经之路,我们一方面要最大可能地降低、防范要害事件的发生,确保受试者及病人的用药安全,让药物风险和获益比尽量在各方可接受;在现实版药物研发风险管理的重要决策产生时,受试者安全和权益不至于有太多妥协。



文章关键字:药物警戒
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加入研发客前,有4年GMP质量管理工作经验。读研期间参与过医药政策、药品价格谈判等课题研究。

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