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今后受试者会知道自己在安慰剂组吗? ​| 第一现场
施樱子·2019-12-01
正见
FDA今年8月出台的《药物和生物制品随机对照肿瘤临床试验中安慰剂和盲法行业指南》触发国内业界思考,任何研究都要考虑三个问题:设计是否科学、是否伦理以及患者是否充分知情?不能为了做出一个药或者一个阳性结果,而把患者置于更大的危险之中。


撰文 | 施樱子


FDA今年8月出台的《药物和生物制品随机对照肿瘤临床试验中安慰剂和盲法行业指南》触发国内业界思考,任何研究都要考虑三个问题:设计是否科学、是否伦理以及患者是否充分知情?不能为了做出一个药或者一个阳性结果,而把患者置于更大的危险之中。


在大多数双盲对照临床研究中,如果没有特别原因,受试者不会被主动告知分组情况,但根据FDA今年8月出台的《药物和生物制品随机对照肿瘤临床试验中安慰剂和盲法行业指南》(Placebos and blinding in Randomized Controlled Cancer Clinical Trials for Drug and Biological Products),此做法今后很可能受到挑战。其实,早在2016年,中山大学肿瘤防治中心临床研究部主任洪明晃教授就公开呼吁,双盲试验揭盲后,申办方应及时把分组和用药情况告知受试者和研究者,并载入病历,有利于后续治疗和用药安全。在2018年的中国GCP征求意见稿中,也有类似要求。


FDA的《药物和生物制品随机对照肿瘤临床试验中安慰剂和盲法行业指南》仅有2页,指南重新规范了安慰剂和盲法的使用。指南明确说明FDA不会要求在患者疾病进展时仍对其保持盲态,除非没有替代疗法,而且新指南建议双向揭盲,即对患者和研究者都要揭盲。如果申办方要求研究的任何时候都要保持盲态,应在知情同意书中向受试者明确告知。


该指南提高了研究方案设计的伦理要求和试验难度,是对申办方更高的要求。10月21日,由广东省药学会药物临床试验专业委员会和中山大学附属肿瘤医院临床研究部、药物临床试验机构主办的第110期临床研究沙龙围绕此专题进行研讨。


中山大学附属肿瘤医院临床研究部沙龙


本次沙龙由中山大学附属肿瘤医院临床研究部/药物临床试验机构办公室主任曹烨主持,邀请了拜耳医药转化医学部临床研发副总监袁烨、江苏恒瑞临床研发部医学副总经理李玲、拜耳临床研究副经理李烨和中山大学附属肿瘤医院主任医师、伦理委员会委员徐立教授作报告。


申办方应对揭盲挑战


来自申办方的讲者建议,在新趋势下,研究的揭盲方案要提前设计,关注揭盲前后数据处理问题,尽量将揭盲影响控制在最小范围。同时FDA只要求对个别患者和医生揭盲,其他受试对象在研究中仍要保持盲态,因此需要重点考虑以下几个方面问题。


首先考虑研究过程中是否需要揭盲,安全性揭盲已有基本共识,而疗效揭盲则与试验申请时对应适应症治疗药物的丰富程度有关。徐立教授举了一个例子,设计PD-1抗体用于现有药物不耐受晚期肝癌患者二线治疗的安慰剂对照研究,在2018年以前,方案可以不设置疗效揭盲,因为即使揭盲后也没有更好的治疗方法可以采用;但2018年以后这样的设计就可能被伦理委员会否定,因为PD-1抗体在美国已获批肝癌适应症,从伦理角度有义务让安慰剂组病人疾病进展后交叉到研究药物组,这就需要疗效揭盲。


有些时候需要具体问题具体考虑。例如一个病人入组上述PD-1项目后疾病进展,而方案设计是根据临床治疗需要进行揭盲,此时就不是所有的情况都要揭盲。若研究者判断该患者出组后也不适合接受PD-1抗体治疗,而采取了其他治疗方案如辅助治疗等,就不需要揭盲;如果是考虑交叉到研究组,那就必须揭盲。


徐立教授认为,不是所有的情况都可以交叉到研究组,因为RCT研究本身就无法确定两组疗法之间的差异。如加载设计试验设计的研究,即研究组是研究药物+标准疗法,对照组是安慰剂+标准疗法,在对数据进行分析之前,研究组所用治疗方法的疗效和安全性都是未知的,直接将对照组患者交叉到研究组,会扩大研究风险。


徐立教授表示,过往加载设计试验设计最终得到阴性结果的案例并不少,因此患者出组后接受什么治疗还是要由医生决定。


由上可见,揭盲与否的关键在于试验开始时间、方案设计以及揭盲后的处理措施等。


安慰剂使用的合理场景


FDA这一指南还对允许使用安慰剂的研究范围做了严格界定,指南建议只限于在维持性治疗、加载设计试验设计,辅助治疗试验,以及没有治疗药物可用的的情况下,设立安慰剂对照,而且要在方案中给出明确的理由,尤其在安慰剂给予要使用侵入性手段等特殊情况时。


事实上,肿瘤相关临床研究中用到安慰剂对照的案例并不多,袁烨说自己曾在Clinicaltrial网站上查询,肿瘤药物安慰剂对照在肿瘤研究中占比仅8%,少于其他类型药物,不少研究采用单臂设计,但安慰剂对照有时还是不可或缺。


常见的原因如,有些疾病没有标准替代疗法,或者疾病的替代疗法已经出现,但疗效还未得到确证,又或者已有治疗方法治疗效果小毒性大,致其风险获益无法评估,都可以使用安慰剂。此外,某些辅助治疗具有很高的安慰剂效应,或者某些癌症如肿瘤有自发缓解的趋势,涉及这类研究也要设置安慰剂对照。


有时候因为科学的考虑也会选择安慰剂对照。例如在非劣效研究中,比较研究药物与对照药物疗效和安全性方面的差异,就经常需要以对照药与安慰剂的差异作为参照,否则容易得出错误的结论。


安慰剂对照还能提高数据的收集质量。安慰剂对照和空白对照相比,使用安慰剂有助于减少受试者脱落率,提高随访成功率,从而保证数据的收集质量。徐立教授透露,在一项降低肝癌复发率的研究中,方案采用了空白对照,导致对照组患者脱落率升高且回访不及时,研究者无法准确获知对照组病人的肿瘤复发时间(如3个月即复发但拖到6个月病人才在回访中被查出),最终整个研究宣告失败。


安慰剂使用有其正面效应,在加快新药上市过程中也体现社会效益,在实际操作中伦理委员会会从风险获益的角度评估安慰剂使用的价值。


优化安慰剂对照研究设计


但从保护每个受试者的角度出发,安慰剂对照研究经常也会被要求采用一些改良方案。李宁指出在实际操作中,很僵化的安慰剂对照设计,也可能会出现病人招募难、脱落率高等问题,同时疾病严重的病人会更不愿意参与安慰剂对照研究,这可能造成研究结果出现偏倚。


加载设计试验是最常见的改良方案,一线治疗的临床研究大多是采取这样的方案,该方案的前提是药物组合不会发生有害的相互作用。除此之外改良方法还包括以下几种。


若研究可以找到比较理想的历史对照数据,则可以不设置安慰剂组,尤其近几年真实世界研究的数量不断增加,为单臂+历史对照的设计提供更多的实施空间。只是这样的研究设计需要提前与监管部门沟通,如果是一个未被满足的临床需求,且预期效果好,该设计就易被接受。


洪明晃特别指出在研究设计之前不应该只是考虑能否使用安慰剂,而是首先考虑是否需要安慰对照,如果预后很差,又没有替代疗法,采用单臂试验可能更为合理。


也有的申办方是采取减少安慰剂组比例的办法,将研究药物:安慰剂的比例调整为2:1甚至更多,这样的设计在受试者人数一定时,会牺牲一定的统计效率,也要申办方对自己药物疗效有比较大的信心。


还有一些新型设计用于优化安慰剂对照研究。如前述的交叉研究,给予安慰剂组接受活性药物的机会,在方案中即规定当发生某种情况时,安慰剂组受试者可以交叉到活性药物组。


袁烨还提到了一种新方法随机撤药研究,先让全部受试者接受活性药物治疗,经过一定时间治疗后,有改善的患者继续用药,进展的患者退出,其他病情稳定的患者随机分如安慰剂组和对照组,继续观察疾病进展变化。此外,还有一些研究会设立独立数据委员会,可以经常对研究数据进行审查,判断试验是否可以提前结束,减少安慰剂使用时间。


小结


依照FDA的指南,未来受试者有更大的可能最终知道自己接受的是何种治疗,在参加研究之前也将获得更多与揭盲方案以及安慰剂使用有关的信息,这些更高的伦理要求以及揭盲后的处理措施都会对申办方获得阳性结果提出更大的挑战。


FDA发布的这一新指南现在对国内临床研究设计的影响还不明确,CDE此前也关注过这一问题,2009年原药品审评中心(CDE)化药临床一部审评员、现为清华大学医学院研究员陈晓媛就发表《抗肿瘤药物临床试验中安慰剂对照问题的探讨》一文,提出改良安慰剂研究使伦理争议最小化。


专家认为,国内落实FDA这一政策可能还要过一段时间,但这一指南已经向企业传递出了一种信号,即未来对于安慰剂对照和设盲研究的要求会更高,企业在研究时需要更多关注受试者的利益。


左起曹烨主任、徐立教授、洪明晃教授、袁烨老师、李玲老师、李烨老师


在场讲者反复强调,研究设计遵从的基本原则是不变的,任何研究都要考虑三个问题:设计是否科学、是否伦理以及患者是否充分知情?不能为了做出一个药或者一个阳性结果,而把患者置于更大的危险之中。


参考文献:

《双盲试验揭盲后,是否应告知研究者及受试者用药情况——再访洪明晃教授》药物临床试验网


(特别感谢文中讲者对本文的指导)


责编| 毛冬蕾



文章关键字:安慰剂
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