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动物实验“减少、替代、优化”的3R准则 | 遇见陈智
毛冬蕾·2020-09-01
遇见
“不是动物能否推理和思考,不是动物能否像人一样滔滔不绝,而是在于它们是否因人类的私心和欲望而承担了不必要的痛。

“不在于动物能否推理和思考,不在于动物能否像人类一样滔滔不绝,而在于它们是否因人类的私心和欲望而承担了不必要的痛苦。”——边沁的这句名言成为指导所有动物相关科学研究的宗旨。


撰文|毛冬蕾

我和原诺华(中国)生物医学研究有限公司的陈智博士的第一次见面是在张江药谷,那是在十余年前。


2007年夏天,陈智博士回国加入诺华中国,担任实验动物部主管和中国区动物福利副总监,他建立并管理过多个部门,包括体内药理、实验动物部、PDX平台、肿瘤转化和干细胞研究。他所领导的团队参与了多个新药研发项目,对研发中的药物进行评估,研究其在体外及动物体内的功效,为临床试验打下牢固的基础,并带领团队获得了诺华上海动物实验平台的AAALAC认证。陈智博士还主管诺华全球药物研发项目在中国及其他亚洲国家的动物实验审核与外包。


陈智博士


陈智博士回国的那一段时间,正值2007年版的《药品注册管理办法》出台,国家重大科技专项启动,制药外企中国研发中心的建设日新月异,因此,许多像他一样的海归前赴后继,成就了外资制药企业在中国创新的黄金时代。在这近十年中国创新药前所未有的机遇中,陈智博士切身体会到,药物临床试验水平在快速进步,动物实验也在同步。


动物实验也有准则


据陈智博士介绍,新药的早期临床前研发通常有四个阶段: P0-P3。P0阶段是发现治疗疾病的最佳靶点,靶点往往是患者体内异常表达的基因、蛋白质或信号通路,可以通过药物干扰靶点,达到治疗或减缓症状的目的。一旦选定了疾病的靶点后,P1的筛选流程就要先找到一个对该靶点有效的先导化合物。P2阶段是以先导化合物为基础优化的过程,以得到活性更好、毒性更低的候选药物。到了P3阶段,几轮优化所筛选出来的最优化合物经过一系列细胞株和动物实验,以验证候选药物的生物活性和毒性,特别是在体内的特征和活性。


“在P0和P3阶段,动物实验就展开啦。”陈智博士说。动物实验的种类很多。小鼠是医药研究使用的最多的一个品系。它体积小、繁殖快,仅仅美国平均每年就有2800万只小鼠用于生命科学和新药开发。


可以说,没有高质量的动物实验,就没有合格的临床试验,新药也就无从而来。很多时候,一个新药的成败在于能否找到合适的动物模型和高质量的动物实验数据。在这次新冠新药和疫苗的研发中,动物实验被全民关注。例如,中国科学院微生物所研究员严景华博士团队在新冠期间从患者体内筛选到并开发了中和新冠病毒的单克隆抗体JS016,在九只恒河猴的动物实验里,实验数据显示该抗体能够起到预防新冠病毒的感染和感染后的治疗作用。


不过,陈智博士说,在新药开发过程中的动物实验里,除了用健康动物开展实验,还要积累与人类患有相同疾病的动物(也就是建立动物模型), 用于检测新药。例如,如果要研究降糖药在人体的安全性和疗效,会招募糖尿病患者来参加临床试验;但在动物里,如豚鼠、比格犬或小猪,科学家要建立糖尿病的动物模型,然后才能开展降糖药的体内实验。那么,如何建立糖尿病的动物模型?陈智博士说,可以在大量动物群里筛选天然的“糖尿病”动物,也可以模拟人类不健康的生活方式,例如,提供高脂肪、高糖的食物,并限制运动。所得到的糖尿病动物模型就可以用来做新药研发的实验。


“虽然动物实验的门槛没有像临床试验的要求那么高,但是,动物也是有感觉的生命体!”陈智博士说,为了人类的健康和生命科学的发展,动物实验是难以避免的。随着经济的发展,动物科学的进展和养宠物人群的增加,越来越多的人开始关心动物福利和动物保护。所以,在发达国家里,开展动物实验的门槛越来越高,监管也越来越严。“我们更需要在动物实验的过程中合理合规,并尽力减轻动物在实验中承受的负担和痛苦。动物实验的伦理和动物福利都是日益重要的话题,比如动物实验中的3R准则:‘减少、替代、和优化’。“


中国动物保护立法快速与国际接轨


早在17世纪,小鼠就被用来做动物实验,协助生命科学研究和药物开发。由于小鼠和人类在代谢、生理和免疫系统有很多差异,其他大型动物如兔子、狗和灵长类动物,也开始用于动物实验。实验的一些科学操作步骤可能会引起动物的不适、疼痛、焦虑或损伤。因此,动物实验的伦理和动物福利的实践就变得非常重要。在最近一场PDX模型伦理线上研讨会上,陈智博士作为嘉宾介绍了国际动物实验伦理的发展。


来源|生活艺术家VegLucy


欧美各国对动物实验和福利的监管都经历了漫长的立法过程,最终形成多部门联合管理的机制。早在17世纪,就有关注动物的新兴人士认为,动物有知觉并应得到人类的保护。英国的法理学家、动物权利的倡导者杰里米·边沁(Jeremy Bentham)认为,动物的痛苦与人类的痛苦其实并无本质差异。“不是动物能否推理和思考,不是动物能否像人一样滔滔不绝,而是在于它们是否因人类的私心和欲望而承担了不必要的痛苦。”——边沁的这句名言成为指导所有动物相关科学研究的宗旨。


爱尔兰和美国马萨诸塞州首先通过了第一部《现代动物保护法》(1635年);美国通过第一部联邦法律《美国动物福利法》(AMA 1966年),用于处理、销售、运输动物和规范动物实验;美国农业部(AWA 1971年)将鸟类和啮齿动物排除在保护范围之外。随着经济的发展,饲养宠物的人群增加,各种动物维权或动物极端主义团体开始建立,以针对动物在农业、化妆品和科学研究中的用途为目标,在某些行业禁止使用动物,并通过政府指令和法规来规范动物的使用。


相比之下,我国的动物保护法规起步较晚,北京市政府在2004年拟定了《动物福利法》草案,但是很久都没有全国的动物福利法规。欣喜的是,中国的《动物福利法》终于在2017年11月通过专家审查成立,开始对动物的使用和管理进行制约,在养殖与屠宰企业、人员操作、宰前处理等方面设置了动物福利标准。《动物福利法》得以实施,说明中国已经开始认识到保护动物的重要性,为《动物保护法》的建立迈出了一大步。


陈智博士的体会是,随着近十年国内制药业和生命科学研究的快速发展,以及与国际制药公司和研究单位的大量合作,从业人员越来越意识到动物福利和动物实验伦理的重要性。宠物业的发展,也间接地促进了社会对动物福利的的认可以及在饲养、使用动物上更严格的要求。虽然中国动物福利和立法较晚,但正在快速与国际接轨。“动物也是有感知的生物,在使用动物为人类造福的过程中,一定要善待动物,这是最基本的伦理要求。在制药业和生命科学研究中,严格的动物福利和监管也能确保动物实验数据的可靠性和可重复性,从而确保新药在人体上更有效更安全!”陈智博士说。


新技术能否替代动物实验?


陈智博士在诺华制药的部分职责是负责公司在中国和亚洲其他国家的动物实验外包和资质审核,这个机会让他更了解欧美动物实验伦理的发展趋势。


如今,欧美国家面临越来越大的公众压力,要求减少用于实验的动物数量,甚至开始对大型动物(狗和灵长类)进行实验禁令,包括游说国会议员和举行全民公投。动物实验中使用狗和灵长类都会面临越来越大的社会压力和伦理的审核,高昂的饲养和实验花费也需要考量的因素。因此,各国监管部门和研究机构开始提倡和推行动物实验的“3R原则”,即:减少(降低使用的动物数量)、替代 (用新技术和新方法取代动物实验)和优化 (完善和改进动物实验的流程和动物的感受)。


陈智博士认为,开发新技术和新手段以弥补、甚至替代现有的动物实验是一个很好的发展方向。好几种新兴技术的开发, 都可以优化或替代动物实验。比如,用装备了传感器的笼具或动物房去无干扰、无创伤、自动地检测和采取动物实验数据,用计算机模拟动物模型,用3D或类器官培养的方法替代活体实验,以及利用人源化的小动物模型得到与人类更相关的临床数据。


值得一提的是,本世纪初特别是近十年来,人源化的动物模型在生命科学研究和药物开发起到了日益重要的作用,比如人源化小鼠。其主要特点是用来自人体的细胞或组织以及转基因技术在小鼠里重建与人体高度吻合的免疫系统、血液、肝脏及其他器官, 或复制病人身上的疾病,比如用人源肿瘤异种移植(Patient derived tumor xenograft, PDX)技术,在小鼠身上模拟病人身上的肿瘤。目前,和铂医药、北京维通达、上海立迪生物、中美冠科生物、澎立生物和百奥赛图等国内多家公司都在探索PDX技术平台。


谈到对药物研发和动物实验的体会,陈智博士说:“动物实验数据的真实性和可靠性非常重要,这与临床试验如出一辙。新药研发人员都想尽快把项目推到临床阶段,因此有时候动物实验做得很仓促、不够严谨和精准。殊不知,临床试验时间久,花费高,而且风险很大。如果临床前研究急于求成,动物实验设计不严谨或者执行的不科学,就很可能对新药了解不透彻,不但对临床试验的设计没有起到好的指导作用,严重时还会导致临床阶段发生严重不良反应。那时候新药面临的诉讼赔偿、社会舆论压力和经济损失都是巨大的。”


不过,陈智博士认为,短期内动物实验不可能完全被替代或消失,就像临床试验在药物开发上不可能被逾越一样,两者的目的都是为了充分了解新药和新治疗方法的有效性与疗效,是为了了解他们在人体内的潜在毒性和控制对人类的危险性。如果不经过动物实验,而直接在人身上试验新药或者做任何实验都是伦理上不能允许的。生物机体相当复杂,有组织器官间的相互作用和精细的调节,众多的数据和各种安全性指标只能从动物实验中获取,这样才能满足药监局等政府机构的审评和监管要求,并达到造福于人类的最终目标。一个很有前景的方向是利用伦理比较容易接受的品系(比如鱼和猪),来代替狗和灵长类在动物实验中的应用。他特别提到,猪在生理学、解剖学和遗传基因库等方面都跟人非常接近,而且疾病进展的过程也很类似,数据转化到临床也比较直接,在伦理上也比较容易被社会接受,逐渐地会变为一系列医疗器械、基因编辑、器官移植和药物开发的首选品系。


后记


访谈快结束时,我询问了陈智博士为何选择从事新药开发和动物实验工作,他说这是一个跨界的选择, 也是时代造就的。


陈智博士出生于医学世家。他的父亲是广州南方医院著名的外科大夫,把一生献身给手术台,技术精湛,救死扶伤,深受患者爱戴。耳濡目染下,陈智从小对生命、医学的思考比别人更多。他考取了医学院,本想当一个外科医生治病救人,但在医院实习的时候,一件令陈智印象深刻的事改变了他的人生:他负责的病房收入了一个活泼可爱的少年,因为患骨肉瘤短短的几个月后就离开了人间。陈智博士由此意识到我们对疾病的了解还是有限,外科并不是包治百病的“Magic bullet”。正巧一个同学推荐了北京医学院的CUSBEA项目,于是他以北医生化专业和英文状元的成绩顺利通过CUSBEA考核出国深造,在Baylor医学院取得了生物化学博士学位。


在加入美国华盛顿州西雅图ZymoGenetics生物医药公司担任高级科学家之后,陈智博士开始参与动物实验和新药开发研究,也是第一次接触到了药物研发项目和临床前的动物实验。而在诺华中国研发中心工作的十多年更让他体会到,“新药研发是一个漫长的过程,其中的动物实验是靶标的确认和临床前实验的关键步骤,但与临床试验相比,动物实验往往是不太为人所知的环节,就像一群默默的幕后工作者。”


陈智博士在2013年就开始耐力运动,参加过许多国内外的马拉松,越野和铁人三项比赛,比如柏林和东京马拉松,香港100公里越野、70.3英里铁人三项比赛等。他觉得药物研发过程与超级耐力比赛有非常类似的地方:时间长、变数多、困难重重。要坚持不懈、随机应变、用不同的方法及长时间的努力才能达到最终目标。他希望自己能在新药开发和动物实验上继续耕耘,在“减少、替代、优化”的3R准则上,开辟有创新性的动物实验模型平台,让临床前的数据更可靠、更有预见性,更快地转化到临床治疗,为病人造福。为了实现这个新目标,他和志同道合的朋友们刚刚启动了一家新的生物科技公司:金跃生物(Gentas Biotechnology)。




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