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NK细胞是肿瘤免疫下一个风口?被赛诺菲收购的Kiadis是什么来头? | 公司分析
殷丹妮·2020-11-20
公司分析
下一篇,将汇总所有NK细胞疗法的开发公司。

☆ Kiadis开发K-NK细胞技术平台,包含PM21(纳米颗粒技术)和FC21(细胞饲养技术)两种模式

☆ 产品管线覆盖血液肿瘤、实体瘤和COVID-19新冠病毒等领域,开发最快产品已进入临床II期

☆ CAR-T细胞疗法发明人之一Carl June曾公开表示看好NK细胞疗法在肿瘤免疫治疗中的发展


11月2日,赛诺菲以总计3.08亿欧元(合3.58亿美元)的价格收购荷兰细胞疗法公司Kiadis Pharma,获得后者的NK(自然杀伤)细胞平台和产品,NK细胞治疗又一次成为免疫治疗的新风口。在近期的进博会中,武田宣布将中国纳入CAR-NK细胞疗法的全球版图,在此之前,中国还没有NK细胞开发公司。


相比T细胞疗法,NK细胞疗法相对较新,但其泛特异性杀伤作用,使得NK细胞抗肿瘤谱不受限制,并且低副作用更安全,可以说是肿瘤的“天生杀手”。目前Kiadis开发的K-NK细胞平台已有产品进入临床II期阶段,在血液肿瘤和实体瘤治疗中展现出巨大的应用潜力。


Kiadis-NK细胞技术平台


自然杀伤细胞( Natural killer cell,NK cell)是具有直接杀伤功能的天然免疫效应细胞。相比较目前正开发火热的T细胞,NK细胞在肿瘤免疫治疗上具有独特的优势:


细胞表面固有表达多种活化性和抑制性受体,起到监视恶性病变细胞的作用。NK 细胞依赖细胞固有表达受体的识别方式,使得其不需要特异性的抗原致敏刺激,即可识别恶性病变细胞,起到快速杀伤病变细胞的功能。


并且NK细胞亚群少,体内存活时间短,不可预期风险低;此外,由于免疫排斥机制,T细胞治疗目前多采用自体细胞,有研究显示异体NK 细胞的肿瘤免疫治疗均未见到严重非可控移植物排斥宿主反应,这表示采用异体NK细胞治疗疾病具有很大的可行性。


Kiadis开发的K-NK细胞技术平台,采用的是来自健康供体的同种异体NK细胞输注方式,有PM21和FC21两种技术模式。



PM21纳米颗粒技术可改善离体细胞的扩增和活化能力,从而快速生产出多次大剂量输注的具有抗癌毒性的NK细胞。FC21(细胞饲养技术)生产的K-NK细胞,和PM21技术生产的K-NK细胞之间具有相似性。


据Kiadis官网信息显示,将FC21和PM21进行技术整合桥接,将FC21饲养细胞的膜颗粒组成PM21平台,可保留饲养细胞的刺激特性,无需使用完整的肿瘤细胞。并且目前Kiadis的生产工艺已经达到GMP水平,保证PM21平台K-NK细胞在GMP条件下实现高剂量、低成本和可扩展的扩增生产,而不会在最终产品中残留肿瘤细胞。


NK细胞开发权辗转几家之手


Kiadis Pharma成立于1997年,致力于为患有危及生命的疾病的患者开发创新的、个性化的、基于细胞的下一代免疫疗法。总部位于荷兰阿姆斯特丹,并在美国和欧洲各地设有办事处, 2015年7月2日起在阿姆斯特丹泛欧交易所和布鲁塞尔泛欧交易所上市,股票代码为KDS。


虽然早在上世纪90年代Kiadis就已成立,但是其NK细胞开发之路,始于2019年4月收购CytoSen Therapeutics公司,获得了“智能”NK细胞平台。


在此之前,Kiadis专注于T细胞产品开发,主要候选药物是ATIR101,治疗血癌患者造血干细胞移植(HSCT)导致的并发症。2019年11月,Kiadis在T细胞开发领域遭遇挫折,ATIR101的临床试验III期研究数据无法展示其治疗的优越性,极有可能被EMA拒绝上市批准,因而放弃T细胞疗法的研究工作,转向NK细胞疗法研发方向。


值得一提的是,随着Kiadis收购CytoSen,CytoSen的科学顾问Carl June博士也加入了Kiadis的科学顾问委员会。Carl June博士是CAR-T细胞疗法的创始人之一,他曾公开表示看好NK细胞疗法在肿瘤免疫治疗中的发展。


历经几家之手,K-NK细胞的开发权利最终花落赛诺菲。2020年7月赛诺菲首先引进K-NK004细胞疗法,并于近日以3.08亿欧元(合3.57亿美元)收购Kiadis全部股本。


产品管线


依托Kiadis-NK细胞技术平台,Kiadis目前共有5款在研产品,其中4款已公布具体适应症,覆盖血液肿瘤、实体瘤和COVID-19新冠病毒等领域,其中K-NK002开发速度最快,已进入临床II期阶段。



1. K-NK002


K-NK002是Kiadis开发进展最快的产品,用于预防急性髓细胞白血病(AML)和骨髓增生异常综合症(MDS)患者的HSCT移植后复发。2020年5月FDA批准了K-NK002开展II期试验的临床申请。


此次K-NK002被批准开展的II期临床研究,是首次使用PM21技术生产的NK细胞进行的人体试验。早期数据显示,K-NK002辅助治疗可显著改善造血干细胞移植(HSCT)患者的预后。因此FDA批准从早期临床研究中使用FC21技术产生的K-NK细胞,与PM21产生K-NK细胞进行桥接,直接开展II期试验,用于K-NK002作为单倍体造血干细胞移植后,接受标准护理(环磷酰胺(PTCy)方案)的血癌患者的辅助治疗。


2. K-NK003


K-NK003是首个依托FC21技术平台开发的通用供体现成的K-NK细胞,用于治疗复发/难治性急性髓细胞白血病(R/R AML)。天然存在的NK细胞具有抗白血病活性,但在AML患者中数量和功能却不足,K-NK003细胞疗法是通过单倍体扩增细胞过继转移来恢复AML患者的NK细胞数量和抗白血病功能,最终达到治疗白血病的目的。


2020年6月K-NK003启动I期临床并完成了首例患者给药。随后在8月的欧洲血液和骨髓移植学会(EBMT)年会上发布了最新数据,在13例复发/难治性急性髓细胞性白血病(R/R AML)患者中临床数据显示,FC21-NK细胞疗法耐受性良好,毒性可控。完全缓解(CR)和总体缓解率(ORR)分别为50%和78.6%,治疗后中位总生存期(OS)和无病生存期(DFS)分别为231天和186天。


3. K-NK004


K-NK004是一款通过CD38基因敲除修饰的FC21-NK细胞疗法,目前还在临床前研究阶段。在今年7月,K-NK004就以1750万欧元的预付款被赛诺菲引进,与其公司开发的Sarclisa(CD38单抗)联合使用,治疗多发性骨髓瘤。此次交易也助推了赛诺菲进一步发觉NK细胞的开发潜力,最终成功收购Kiadis。


由于NK细胞表面表达CD38抗原,因此CD38抗体Sarclisa治疗多发性骨髓瘤时会消耗患者自身的NK细胞。K-NK004疗法通过对K-NK细胞进行基因敲除,防止CD38的表达,因此对CD38靶向疗法具有抵抗性。7月22日发表在美国血液学会《血液》杂志的研究指出,使用体外扩增的K-NK004细胞的过继免疫疗法具有增强多发性骨髓瘤中抗CD38抗体活性的潜力。


4. KNK-ID-101


除了涉足血液肿瘤和实体瘤领域,Kiadis还在开发NK细胞用于治疗COVID-19新冠病毒。文献研究显示COVID-19疾病的严重程度与NK细胞数量减少密切相关,因此输注NK细胞有助于控制COVID-19病情。


KNK-ID-101是由Kiadis和全国儿童医院阿比盖尔·韦克斯纳研究所(AWRI)合作开发、利用Kiadis专有的Universal Donor和PM21技术生产的现成的自然杀伤(NK)细胞,用于COVID-19感染后的优先治疗。


2020年9月,美国FDA批准了KNK-ID-101的IND申请。Kiadis首席执行官Arthur Lahr说:“这是美国FDA批准的第二项使用我们的PM21平台生产的K-NK细胞的IND,也是批准的第二项使用基于我们的Universal Donor现成平台的K-NK细胞的IND。”


目前KNK-ID-101正在I/IIa期临床研究中,并从高级再生制造研究所(ARMI)的BioFabUSA计划中获得950万美元,用于资助K-NK-ID101在COVID-19中的开发应用以及GMP生产规模的扩大。此外,Kiadis还与和铂医药签订了合作协议,开展K-NK细胞与新型冠状病毒(SARS-CoV-2)抗体的联合疗法研究。


研究使用NK细胞治疗新冠病毒的并非Kiadis一家,由Celularity公司开发的CYNK-001(NK细胞疗法)就在2020年4月获得FDA的临床批准,目前正在开展I/II期临床试验。


5. 其他早期研究


Kiadis的NK细胞疗法开发方向多元化发展。在近期的癌症免疫治疗学会年会(SITC)中,Kiadis发布最新数据,将溶瘤病毒疗法和过继性PM21-NK细胞疗法相结合,从而增强二维和三维肿瘤培养物中肺癌细胞的整体杀伤力。


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参考资料:

[1] Kiadis Pharma公司官网。

[2]方芳,肖卫华,田志刚.NK细胞肿瘤免疫治疗的研究进展[J].中国免疫学杂志,2019,35(09):1025-1030.



文章关键字:NK细胞
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加入研发客前,有4年GMP质量管理工作经验。读研期间参与过医药政策、药品价格谈判等课题研究。

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