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全球究竟有多少在研COVID-19疫苗? | 光影 · 新冠病毒疫苗研发系列
施樱子·2020-03-10
光影
本篇将结合统计图表来介绍COVID-19疫苗在全球范围的临床研究进展、项目合作、技术等方面的概况。

上一篇我们通过回顾与COVID-19同属单链RNA病毒的呼吸道合胞病毒(RSV)的疫苗近60年的研发历程,提出对COVID-19疫苗研发的思考(《RSV疫苗走了近60年还在路上,COVID-19疫苗呢?》),本篇将结合统计图表来介绍COVID-19疫苗在全球范围的临床研究进展、项目合作、技术等方面的概况。

撰文 | 施樱子


随着全国新冠肺炎疫情形势渐缓,部分注意力开始从病人救治转向讨论如何预防。如果疫情明年再来怎么办?全球其他尚未被疫情严重波及的国家接下来如何应对?针对这些问题,首当其冲的可行方案即研发新冠疫苗。


《研发客》从各类公开渠道收集到的疫苗研发项目,截至3月8日共有64项。其中国内企业或机构单独发起的项目29项,中国和其他国家合作开展的有7项,国外企业或机构发起的28项。除中国外,美国是疫苗研发的第二大主力军,共参与研发20项,占国外及合作项目过半。


本次新冠疫苗研发具有合作项目较多的特点。不同企业间、不同研究机构间以及企业与研究机构的合作,共有23项,占全部项目的比例接近1/3, 其中有8项合作的参与方涉及不同国家。


制药企业在新冠病毒疫苗研发中的表现似乎要比药品研发更加积极,近期纷纷宣布加入战线。《研发客》此前文章曾对新冠肺炎治疗相关临床研究数量做过统计,由企业发起的项目仅个位数项。而在疫苗研究中,全球目前已有61家企业参与,国内企业34家,国外企业27家,对比于研究机构的39家,企业在数量上占显著优势。


表一  中国的在研新冠疫苗

注:公司业务中的“其他”表示公司产品涉及多个领域,不逐一列举


表二  中外合作的在研新冠疫苗


表三   中国以外国家的在研新冠疫苗(包括多国合作)


参与企业多有疫苗研发经验


在参与新冠疫苗研发的企业中,接近2/3公司主营业务包含疫苗产品,具备疫苗研发、生产、临床研究等相关经验。另外1/3企业的主营业务包括CRO、核酸类及蛋白类药物研发等。在不同类型企业分布上,国内外没有太大差异,都以疫苗研发企业为主。


图一  国内新冠疫苗企业主营业务


图二  国外新冠疫苗企业主营业务


但国内外企业在新发突发传染病疫苗的研发经验上存在差异。SARS由于主要暴发地点在中国,此次统计到的中外企业参与疫苗研发的数量尚且相当;而对于MERS、埃博拉、寨卡等在其他国家爆发的传染病,国内企业的疫苗研发参与度要显著弱于国外公司,中国企业参与研发的疫苗涉及这三项传染病的只有5个,国外企业研发的数量则达到19个,前者仅为后者的1/4。但可贵的是,康希诺作为近年疫苗研发领域的新生力量,其研发的埃博拉疫苗于2018年底获国家药监局批准上市,FDA至今批准上市的这三类传染病疫苗也仅有一个埃博拉疫苗。


图三  国内外参与新发突发传染病疫苗研发情况


同时,此次统计中亦发现一个有趣的现象,新冠疫苗研发也存在少量的老疫苗新用,这类产品主要来自疫苗研发历史较悠久的公司。新冠病毒和SARS病毒有高度的相似性,可能存在交叉免疫,因此有些企业或机构在此次疫苗研发中选择对过往产品稍加改造,甚至部分研究直接利用老产品开展研究。


例如经验丰富的老牌疫苗研发公司赛诺菲巴斯德,其开发新冠疫苗的一项计划即将尚处于临床前期的SARS候选疫苗用于预防COVID-19感染;AIM ImmunoTech则为产品线中的Ampligen申请了新的专利用于新冠病毒感染预防,这是一款免疫调节剂,曾在SARS相关动物实验中获得积极数据,AIM打算将Ampligen与灭活的COVID-19病毒结合开发新冠疫苗;而以色列研究机构MIGAL Galilee Research Institute的想法更加大胆,准备将此前研究的一款动物冠状病毒疫苗——鸡传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗,改造后用于预防新冠病毒感染。


新技术引入新冠疫苗开发


相对于少量的老疫苗新用,此次新冠疫苗研发是更多新型疫苗研制技术的试验场。


从图四可以看到,共有51个疫苗研发项目公布了拟采用的制备技术,其中使用传统减活或灭活技术的产品只有6个,反而是近年才出现的病毒载体和RNA疫苗技术更受研发人员青睐。病毒载体疫苗至今全球仅有默沙东的埃博拉疫苗获批上市,而RNA疫苗全球都尚未有产品获批。贝达药业参与研发的DC疫苗和上海公共卫生临床中心开发的人源细胞载体疫苗,这两种技术更是首次被应用于传染病疫苗的制备。相较于SARS疫苗研发时匮乏的疫苗制备手段,研发人员期待新型疫苗能在新发突发传染病预防中突破传统疫苗的局限性。


图四  在研新冠疫苗项目类型分布


还有一些非传统的疫苗剂型如口服和鼻喷剂,也在少数新冠疫苗研发中被使用。以色列米盖尔·加利利研究所、天津大学和Vaxart都宣布其正在开发的疫苗是口服制剂,涉及蛋白疫苗、病毒载体疫苗等多种类型。另一种在流感疫苗中被采用的鼻喷剂,Altimmune和香港大学也在开发,港大团队过往即有开发流感鼻喷疫苗的经验。


临床研究环节无法省略


在64个项目中仅有16个项目公布了疫苗临床试验的开始时间,其中9项产品预期可以在3个月内启动临床研究,主要涉及RNA疫苗、DNA疫苗、载体疫苗等新型疫苗制备技术产品,数量最多的是RNA疫苗,有4项。当前产品研发进度最快的Moderna表示,其与NIH合作开发的mRNA疫苗,已向FDA递交临床研究申请(IND),随时可以开始疫苗的I期临床研究。


疫苗进入临床的速度加快,主要得益于新型疫苗制备技术显著压缩了传统疫苗的生产时间。减活、灭活或蛋白疫苗的生产周期通常需要半年,而RNA疫苗最快一周就能完成,且生产步骤和设备都比传统疫苗简单,可以实现在紧急疫情条件下短时间大量生产供应。


不过传统疫苗研发最耗时间的临床研究环节仍然无法省略。巴斯德研究所疫苗创新实验室主任Frederic Tangy在接受采访时表示,新冠疫苗的临床研究最快也要一年半左右出结果,否则贸然在人群中大规模接种是非常冒险的行为。国内从事mRNA疫苗研发的几家企业,包括斯微生物、艾博生物等也在最近的一次网络会议中提到,mRNA疫苗的生产虽然速度快、容易做到产品质量标准化,但mRNA疫苗在安全性、有效性和递送系统方面的研究数据和资料都还非常欠缺,因此动物实验和人体研究,都需要花费一定时间来证明这类疫苗是否安全有效。


新冠疫苗获批概率几何


至于这次的新冠疫苗研发最终能否成功,根据资本市场的反应,可以看出情况并不明朗。


Moderna、Inovio等公司在宣布参与疫苗研发后,股价都大幅上涨,Moderna股价甚至出现三天翻倍的景象。在国内疫苗研发的早期阶段,康希诺的股价也出现了类似的大幅上涨行情,从今年初到3月4日收盘时涨幅接近65%,然而戏剧性的是,公司在3月4日发布公告称疫苗仍处于临床前研究阶段,第二日股价即应声下跌,此后数日截至发稿前连续下跌。


同时相对于小公司的跃跃欲试,全球四大疫苗研发公司GSK、辉瑞、赛诺菲、默沙东的参与积极性并不算高。除赛诺菲外,其他3家公司都是姗姗来迟,GSK仅提供疫苗的佐剂技术,辉瑞的项目根据外媒报道还处于立项讨论阶段,而默沙东尚未就此发表任何信息。而且GSK在半遮半掩中宣布参与疫苗技术支持,其股价仍然在消息宣布后下跌。


新发突发传染病的疫苗研发存在各种现实局限性,首先面对的问题就是疫情结束后临床研究如何继续。监管机构对于这类疫苗的审评亦没有太多经验,FDA唯一批准的一个埃博拉病毒疫苗,2014年就启动临床研究,2015年以“同情使用”的名义在西非国家几内亚使用,然而直到2019年底才批准上市。没有人能够预测新冠肺炎明年或者未来是否还会流行,如果按照一般疫苗研究的临床终点设置,疾病流行一旦终止,新冠疫苗的结局很可能就和SARS、MESR疫苗一样,只能无奈流产。而且产品一旦没有上市的希望,企业的经费投入也会自然终止。


今天新冠疫苗研发热火朝天的场景,经历或SARS的人应该不会陌生,当时的报纸曾有这样一段报道:“200余家国内科研机构参与的SARS疫苗研制竞赛正在悄悄上演,并形成了北京、武汉、广州、上海几大中心,而香港和台湾也不甘人后”,但最终没有一个疫苗能够抵达终点。所以,这次新冠疫苗能否研发成功,除了技术以外,全球合作、监管创新、公共部门资金投入等诸多因素的支持同样重要。


我们将在下一篇文章中,详细探讨COVID-19疫苗临床研究的终点选择。


文章关键字:COVID-19疫苗
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