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Canakinumab独辟肺癌治疗“炎症”突破口 (下) | 光影
施樱子·2020-01-10
光影
从CANTOS研究到CANOPY的4个临床研究,Canakinumab的开发进入迥然不同的领域,这一产品在过去10年里已经获批5个适应症。


Canakinumab正在开展的与肺癌相关的国际多中心Ⅲ期临床研究共有4项,其中,CANOPY-1、CANOPY-2和CANOPY-A这三项研究有中国患者参与,目前CANOPY-2和CANOPY-A研究患者入组正在中国多中心进行。除了与免疫检查点抑制剂及化疗药物联用外,Canakinumab还有与其他多种抗肿瘤药联用产生协同作用的可能。

撰文 | 施樱子


上篇介绍了Canakinumab是如何奇妙转身,从免疫抑制剂变身抗癌战士,以及该产品研发在肺癌领域的重要意义,下篇将详细介绍其针对肺癌开展的各项临床研究。


根据ClinicalTrial网站查询到的信息,Canakinumab正在开展的与肺癌相关的国际多中心Ⅲ期临床研究共有4项,分别是用于晚期肺癌一线与帕博利珠单抗及化疗的联用研究(CANOPY-1,NCT03631199);用于晚期肺癌二线免疫治疗进展后的联合化疗治疗(CANOPY-2,NCT03631199);肺癌手术前的新辅助治疗(CANOPY-N,NCT03968419)以及用于肺癌手术后的辅助治疗(CANOPY-A,NCT03447769),研究对象均为没有EGFR或ALK突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。


其中CANOPY-1、CANOPY-2和CANOPY-A这三项研究有中国患者参与,目前CANOPY-2和CANOPY-A研究患者入组正在中国多中心进行。


CANOPY-1 


把CANOPY-1放第一个介绍,因为这个研究最能看出诺华开发Canakinumab肺癌适应症的野心和信心。


该研究目标是评估帕博利珠单抗+铂类为基础的化疗±Canakinumab用于初治ⅢB/ⅢC-IV期鳞状和非鳞状NSCLC的疗效和安全性,即试验组是Canakinumab+K药+化疗,对照组是K药+化疗。研究设计分为两个部分,第一部分入组30例患者,验证方案的安全性;第2部分Ⅲ期研究纳入约600例患者,按1:1比例随机分配到研究组和对照组,两组患者均观察至疾病进展。



CANOPY-1在当前设计下,要想得出阳性结果并非易事。在研究K药与化疗药联用的KEYNOTE-189研究中,试验组帕博利珠单抗联合化疗的中位生存期(PFS)达到8.8个月,安慰剂联合化疗组PFS为4.9个月,试验组的PFS提升将近一倍[1]。而且这样设计,临床阶段的费用投入相当可观,预计完成时间要到2022年,在中国现由吉林省肿瘤医院程颖教授担任CANOPY-1研究的主要研究者。


如果最终结果有统计学意义,这一研究将对非小细胞肺癌的一线治疗方案产生重要影响。若患者的生存时间能在现有基础上显著延长,Canakinumab在肺癌治疗领域的地位也将确立。从预期收益看,诺华的选择是打算倾注血本换取巨大回报。


2019年11月在新加坡召开的欧洲肿瘤内科学会亚洲年会上,会议海报对Canakinumab和CANOPY-1研究进行了介绍。北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内科主任王子平教授在会后点评了这项研究,他说:“根据现有研究,炎症细胞因子白细胞介素-1β (IL-1β)与肿瘤微环境的形成关系密切,肿瘤微环境又与肿瘤的生长转移相关,所以他非常期待CANOPY-1试验的结果,希望这种联合方案能达到预期效果并填补现在存在的空白。


上个月,CANOPY-1研究的部分安全性结果已经公布,研究证实Canakinumab联合帕博利珠单抗联合含铂双药化疗的总体安全性可控。研究者认为所有的严重不良事件均与Canakinumab不相关,也没有患者因为Canakinumab而中断治疗。


CANOPY-2 


CANOPY-2的研究目标是无驱动基因晚期肺癌患者的二线用药,要求入组的患者之前已接受过PD-1抑制剂的一线治疗。


上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授担任这一研究的主要研究者,目前研究正处于患者入组阶段。CANOPY-2研究设计,研究组是Canakinumab+多西他赛,对照组是安慰剂+多西他赛,在既往接受过PD-1/L1抑制剂和铂类化疗的成人非小细胞患者中评估有效性和安全性。与CANOPY-1研究相似,CANOPY-2研究也分两个部分:第一部分入组9例患者,评估方案的安全性;第二部分全球入组226例患者,其中中国25例,按1:1随机分配到试验组和对照组。


CANOPY-2研究的意义在于,入组的全部患者对现有肿瘤免疫标准疗法都已产生耐药,这些患者除了接受化疗,没有其他治疗手段可以选择。如果CANOPY-2研究取得成功,则能为无驱动基因的二线或三线肺癌患者治疗提供更多选项,并为肿瘤免疫疗法耐药后的用药探索提供新的方向。



CANOPY-A 


CANOPY-A的设计相对简单,主要评价Canakinumab对比安慰剂作为辅助治疗对于手术后患者病情复发的影响。这一研究的结果也将最直接反映IL-1β靶点及相关炎症因子在肿瘤发生及转移中的作用,进一步为验证Canakinumab的作用机理猜想提供证据。CANOPY-A也是4个研究中入组受试者最多的一项,总数达1500人。


在CSCO肺癌指南推荐-早期肺癌辅助治疗策略中,辅助治疗Ⅰ类推荐基本是化疗,Ⅱ类推荐中包含放化疗和TKI靶向治疗等,但暂时还没有肿瘤免疫治疗药物进入指南。然而,近年来已有多项正在开展的研究,将肿瘤免疫治疗作为手术切除后患者辅助治疗的备选方案。2019年的ASCO大会公布了帕博利珠单抗用于术后辅助治疗的数据,显示这一疗法具有可行性[2]。


作为CANOPY-A研究的牵头PI(主要研究者),上海胸科医院肿瘤科主任陆舜教授重视肿瘤免疫在肺癌术后辅助治疗中的应用,并认为还需要有更多不同机制的药物加入:“现在开展的与肿瘤免疫相关的辅助治疗,产品类型多属于免疫检查点抑制剂,而Canakinumab作为肿瘤炎性抑制剂,通过抑制IL-1β调节肿瘤微环境、降低肿瘤的复发转移,加上较少的不良反应,术后患者接受其治疗可能从安全性和疗效上都能获益。”



预期可拓展领域 


由上述研究可以看出,Canakinumab针对肺癌患者开展了全面的临床研究,一线或后线、辅助或非辅助治疗均有涉及,如果这些研究都能获得成功,Canakinumab将会在肺癌治疗中被广泛应用,前景与当下的PD-1抑制剂可能有得一比。而根据现有关于IL-1β在肿瘤发生发展中作用的研究,其除了与免疫检查点抑制剂及化疗药物联用外,Canakinumab还有与其他多种抗肿瘤药联用产生协同作用的可能。


首先是抗血管生成的药物。文献提示IL-1会诱导血管内皮生长因子(VEGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)的表达[3],现有的抗血管生成药物在肿瘤治疗中已显示出明显疗效,但贝伐珠单抗等抗血管生成药物,在长期使用后即会出现耐药情况,原因主要涉及肿瘤微环境的改变、其他血管生成通路激活及免疫抑制等机制。因此,Canakinumab与其联用可能增强对血管生成的抑制作用,降低肿瘤转移率,同时双管齐下增加肿瘤细胞的耐药难度。


其次是与个体化肿瘤免疫治疗产品联用,如CAR-T细胞疗法、DC肿瘤疫苗等。CAR-T细胞疗法已在血液瘤治疗中,取得了令人惊奇的效果,但在实体瘤领域一直未能取得突破,不少研究者将原因归咎于受到实体瘤细胞更加复杂的肿瘤微环境的影响。然而,科学家现在还不能完全弄明白免疫系统与肿瘤生长之间的关系,有许多未知的地方需要探索,为此IL-1β抑制剂与增强细胞免疫的个性化疗法联用,也值得一试。


此外,还存在与同样作用于肿瘤炎症反应通路上下游其他产品联用的可能。肿瘤微环境通过其他复杂的通路,如活化 NF-κB、STAT3 等细胞信号通路,也能诱导多种促炎细胞因子、趋化因子和血管生成因子的表达,加速肿瘤的发展进程。NF-κB途径已被认为是肿瘤对化疗和放疗产生耐药的重要原因之一,STAT3靶点也已经有相关抗肿瘤药物处于研发阶段,IL-1β抑制剂与这些产品联用,可能成为增强疗效和预防耐药的新途径[4]。


从CANTOS研究到CANOPY的4个临床研究,Canakinumab的开发进入迥然不同的领域,这一产品在过去10年里已经获批5个适应症。未来此数字是否还会继续增加,肿瘤免疫治疗的大家庭会否增加一个新成员,并且验证一个研发人员当下还无法确定的肿瘤免疫逃逸转移机制,一切都要等待临床研究结果的揭晓,我们还要耐心观察几年。


附录:

CANOPY试验目前在中国多个中心正在入组非小细胞肺癌患者(信息来自NMPA“药物临床试验登记与信息公示平台”),有意向的医生、患者及家属可以联系如下参研单位或者联系诺华肿瘤医学热线(400-818-0600):


CANOPY-2研究:


CANOPY-A研究:


参考文献:

[1]Gandhi L,et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018; 378(22):2078-2092.

[2] Ghysen K1, et al. Immunotherapy in patients with early stage resectable nonsmall cell lung cancer. Curr Opin Oncol 2019; 31(1):13-17

[3] Mohr T, et al. Proteome profiling in IL-1β and VEGF-activated human umbilical vein endothelial cells delineates the interlink between inflammation and angiogenesis. PLoS One. 2017; 12(6):e0179065

[4] Wang R, et al. Th17 cell-derived IL-17A promoted tumor progression via STAT3/NF-κB/Notch1 signaling in non-small cell lung cancer. Oncoimmunology 2018; 7(11):e1461303.



文章关键字:CANTOS研究,Canakinumab,诺华
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