自2010年成立以来，百济神州已走到了第14个年头，成绩有目共睹。2024年公司有哪些新的研发动态和新管线？时值甲辰年新春，我在线采访了百济神州高级副总裁、全球研发负责人汪来博士。
汪来首先祝大家龙年大吉，万事胜意！接着他介绍，百济神州从创立伊始便致力于推动质量高、疗效佳、可负担的创新药更早惠及全球患者，目前已完成第一个10年目标，正奋进在第二个十年的征途上。过去5年是公司早年第一批立项产品的收获期，2023年对百济神州而言是承前启后的关键一年，而2024年则将是继往开来的新篇章。
汪来 百济神州高级副总裁、全球研发负责人
整体研发实力比肩MNC
百济神州临床前研究团队规模现已超过1100人，分别位于北京昌平研发中心、上海外高桥研发中心、苏州研究院和台北细胞创新研发中心，承担着药物早期发现的重要任务。
“这是全球最大的肿瘤药物临床前研究团队之一。”汪来说。除了人员规模，2019~2023年期间，百济神州对多种制药技术平台进行了大力投入，包括小分子蛋白降解药物技术平台、抗体技术平台、ADC技术平台、细胞治疗技术平台和mRNA技术平台，为下一轮创新浪潮奠定了坚实的基础。
“这些努力和投入都转化成了成果，”汪来说，“从2024年起，百济神州将成为全球在肿瘤领域新分子进入临床阶段最多的公司。”
在临床能力的搭建上，百济神州坚持走全球路线，整支临床团队从2019年底的900多人，发展到今天3200多名员工* ，搭建了以中美双核为基础的全球临床开发团队，遍布全球48个国家和地区，涵盖所有关键职能部门，在过去的4年中百济神州完成了去CRO化的庞大工程，这在全球的跨国大药企中都是不多见的。临床开发是药物研发流程中耗时最长、投入最大的环节，百济神州自建的这支全球化临床开发团队给了百济速度、质量和成本的优势。
*：其中包含500多位Functional Service Provider
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汪来说，在经历了10年深厚的累积和近4年多的快速增长，百济神州已形成自主化和规模化的研发体系，为管线的深入发展提供长足动力，也为力争全面的研发卓越（技术卓越、数据卓越、产品组合卓越和运营卓越）奠定了基础。
以泽布替尼和替雷利珠单抗 为基石搭建肿瘤产品线
进入龙年，百济神州研发的产品管线也将厚积薄发。明星产品百悦泽（泽布替尼）和百泽安（替雷利珠单抗）表现亮眼，不断扩展在肿瘤用药中的影响力；临床阶段多款在研药物全速推进，其中不乏潜在重磅产品。
来源|百济神州JPM路演
从百悦泽开始，百济神州已逐步成为血液肿瘤领域的领军者。百悦泽是一款BTK抑制剂，于2019年首次获批，是首个获FDA批准的本土创新药。
2022年12月，全球一起见证了百悦泽的里程碑时刻。在与伊布替尼头对头的3期临床试验ALPINE研究中，百悦泽取得PFS与ORR的双重优效性，安全性特征也展现优势。该研究入选2022年美国血液学年会最新突破摘要，也荣登国际顶级学术期刊《新英格兰医学杂志》，力证其“同类最优”的变革性治疗地位。
2023年12月的美国血液学会上公布ALPINE的长期随访数据，展现PFS持续获益，进一步巩固其在CLL/SLL中作为首选BTK抑制剂的地位（见下图）。截至2024年1月，百悦泽在超过30个国家和地区开展了37项试验，总入组受试者超过5,500人，在全球超过65个国家或地区获批上市，覆盖包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）在内等6项血液肿瘤适应症。
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来源|百济神州JPM路演
差异化的故事还在继续，百济神州下一代血液肿瘤管线也在积极推进中。汪来十分看好BCL-2抑制剂Sonrotoclax。
在临床前数据中，Sonrotoclax相比维奈克拉具有更好的选择性和有效性，展现出了同类最佳潜力。在早期临床试验中，Sonrotoclax与百悦泽治疗初治CLL患者，获得最佳联用数据；在AML、MZL、t(11;14)MM多项适应症中达到深度缓解。基于目前看到的具有优势的有效性数据，百济神州已启动Sonrotoclax联合百悦泽治疗初治CLL的3期临床试验，以及其他多项注册性试验，在多个国家和地区已入组超过600例受试者。同时将继续探索其他联用策略，并拓展至更多血液恶性肿瘤适应症。
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来源|百济神州JPM路演
在百济血液肿瘤的早期管线中，口服BTK蛋白降解剂（BTK-CDAC）BGB-16673是一款口服靶向BTK的嵌合式降解激活化合物，能降解野生型BTK和多种突变型BTK。汪来表示，BGB-16673目前已经在全球展开了潜在注册性临床试验，有望惠及BTK靶点相关耐药突变的患者。
来源|百济神州JPM路演
“百济神州的血液肿瘤产品创新层出不穷，这在全球研发血液肿瘤的跨国公司中也不多见。”汪来说。
在实体瘤领域，百济神州的另一个拳头产品百泽安已有12项适应症获得国家药监局批准，是在国内获批适应症最多的PD-1抑制剂。其海外权益已从诺华重新回归百济神州，海外申报全面推进中，2023年在欧盟获批，成为首个在中国研发获得海外批准的PD-1药物。以PD-1免疫治疗为核心药物，百济神州在实体瘤领域重点布局肺癌、消化道肿瘤和乳腺癌。早期临床管线中，汪来重点介绍了几个极具潜力的产品（见下图）。
来源|百济神州JPM路演
在非小细胞肺癌领域，百济神州将以EGFR基因突变作为主导开发方向，重点产品为EGFR CDAC。该药具有差异化作用机理（MoA），可实现EGFR信号的完全抑制，有成为同类最佳的潜力。用于早期治疗时，该药有望对奥希替尼耐药的患者有治疗效果。2024年，百济神州的研发团队将全力推进EGFR CDAC进入临床试验阶段。汪来期待这个药物未来能替代第三代EGFR抑制剂，如进口的奥希替尼、国产的阿美替尼和伏美替尼等。
来源|百济神州JPM路演
在实体瘤领域的早期管线中，另一个极具潜力的产品是PanKRAS抑制剂。
目前约19%的肿瘤中有KRAS突变，其中非小细胞肺癌中有20%~25%，大肠癌中有43%，胰腺癌中有87%，应用人群和市场广泛。自两款靶向KRAS G12C抑制剂索托拉西布（sotorasib）2021年5月获得FDA批准，以及阿达格拉西布（adagrasib）2022年12月获得FDA批准后，全球掀起了开发热潮，而中国在研的KRAS抑制剂呈现出竞争激烈的态势，更是一片红海。
汪来分析说，KRAS G12C只是单个点突变，而90% KRAS突变的肿瘤患者并非携带KRAS G12C突变。百济神州的口服PanKRAS抑制剂能抑制所有KRAS突变，覆盖人群远超KRAS G12C人群，在2024年也将进入临床研究，“这是一个非常有意思的产品。”他笑着说。
来源|百济神州JPM路演
讲完上述两个产品，汪来最后介绍了PRMT5抑制剂。MTAP缺失在所有肿瘤类型中发生率为15%，几乎6~7个肿瘤病人中有一个MTAP缺失突变。第一代PRMT5抑制剂具有骨髓性毒性，FDA和临床医生会对这类药物限制使用。
而百济神州的PRMT5抑制剂是第二代MTA合成致死性PRMT5抑制剂，能选择性杀死MTAP缺失的肿瘤细胞，避免对正常血液细胞的损害，同时还具有良好的中枢系统渗透性和较理想的半衰期。由于肺癌患者发生脑转移十分常见，发生脑转移后大多数药物无法透过血脑屏障，因此治疗效果有限。百济神州的PRMT5抑制剂穿透血脑屏障的特性对发生脑转移的患者有可能带来更好的治疗效果。
来源|百济神州JPM路演
聚焦创新与出海
自2018年起，全球医疗市场经历了一段繁荣发展的时期，并在2020~2021年，也就是新冠全球大流行期间达到顶峰。而2021年以后，各国医疗市场的股价大幅回落到疫情前的状态。医药行业近期情绪较为低迷，部分观察者表达了对医药市场资金可能持续短缺的担忧。
汪来分析形成现在的投资局面有两个原因：第一，新冠疫情期间，市场对医疗健康产业有强烈的投资愿望，催生了一段资本泡沫期。疫情结束后，泡沫带来的通胀自然回落。第二，在2010~2020年的十年间，生物技术产业持续走高，按规律应在2020年出现资本回落，但疫情突如其来反而引发了泡沫。这样一来，在后疫情时代，资本回落的幅度比原本应在2020年出现的降幅显得更大，“寒意”更浓。但实际上从VC/PE数据来看，2023年投资人对临床早期的投资力度正在逐渐回到疫情前水平。展望2024年，尽管未来医药市场仍面临诸多挑战和不确定性，但随着全球经济和生物科技的复苏，医药市场仍将有望保持稳定增长。
汪来强调中国生物医药必须聚焦创新，做有全球竞争力的产品，这也是百济神州一路以来践行的战略。“多年前，大家觉得做Me too跟随别人，就能降低对未知靶点探索的风险。但到了今天，中国医药行业不能满足于此了。”汪来说，然而，做创新九死一生。早年，投资人在生物医药获得十几倍的投资收益，令资本有一种错误的认识，认为研发成功率极高，我们必须谨慎看待。未来资本需要对医药创新有更深刻的认知和抱持长期主义精神。
同时，行业必须具备全球化视野和布局全球研发的能力，这决定中国的制药创新能走多远。中国不是唯一市场，中国的创新药必须走全球化的道路。百悦泽（泽布替尼）和伊布替尼头对头的案例就说明了优秀的药物要敢于用实力和数据证明自己。
据研发客统计，2023年对外授权许可交易73笔，交易总金额425.28亿美元，同比上涨63.32%。对于对外合作，百济神州也一直采取开放式的合作策略，在2023年也开展了两项交易。一是百济神州引进映恩生物一款早期阶段的ADC药物，另一项是百济神州引进昂胜医药CDK2抑制剂，百济公司愿意与创业初期的公司合作，探讨多样合作模式，帮助中国创新药出海，惠及更多患者，也愿意帮助中国药企成长发展，打造良好的生物医药生态圈。
“海外临床研究投入巨大，很多中国创新药企因此望而却步。然而，我们必须扪心自问，除了这条路，还有其他选择吗？中国企业和资本应有坚定不移的勇气和决心，持续推动创新，敢于接受任何挑战，不断成长和进步，取得更大的成功。”汪来说。
编辑 | 戴佳凌
dai.jialing@PharmaDJ.com