4月5-10日，美国癌症研究协会（AACR）年会在美国圣地亚哥召开。AACR年会关注肿瘤研究及创新的各个方面，发布全球肿瘤领域前沿研究成果。大会期间，正大天晴安罗替尼（小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂）、TQB2916 （CD40激动剂）5项研究最新成果发布。
临床研究
1. ALTER-G-001一项多队列、多中心、II期研究——队列C结果更新：安罗替尼联合化疗一线治疗伴不可切除肝转移消化道肿瘤
CT213/13 - Anlotinib plus chemotherapy as first-line therapy for gastrointestinal tumor patients with unresectable liver metastasis: Updated results from a multi-cohort, multi-center phase II trial ALTER-G-001-cohort C
通讯作者：上海交通大学医学院附属瑞金医院 张俊
第一作者：上海交通大学医学院附属瑞金医院 吴珺玮
内容概要：ALTER-G-001是一项多队列、多中心的II期研究，本次会议公布了队列C的更新结果。队列C患者接受安罗替尼（12 mg，po，qd，d1-14，q3w）+标准化疗治疗6周期（每周期3周），如肝转移灶经影像评估未转化为可切除，治疗6个疗程后，疗效评估为CR/PR/SD的患者使用安罗替尼联合卡培他滨节拍化疗（500 mg，po，bid，d1-21，q3w）维持治疗，直至疾病进展或不可耐受。主要终点为客观缓解率（ORR，RECIST v1.1），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）、疾病缓解持续时间（DOR）、肝转移灶的转化率和安全性。
截至2023年11月13日，队列C共纳入41例患者，其中包括胰腺癌（PC，n=29）、胃癌（GC，n=6）、胆道癌（BTC，n=5）、十二指肠癌（n=1），诱导治疗后，4例患者接受手术（1例PC、2例GC、1例BTC）；38例患者疗效可评估，ORR达到42.1%，DCR为86.8%（16例PR，17例SD，其中14例SD患者肿瘤减小）。26例胰腺癌患者疗效可评估，ORR为42.3%，DCR为88.5%；PR患者中位缓解深度（DpR）为52.1%；中位DOR为4.1个月（95%CI：3.5-4.6），中位PFS为5.8个月（95%CI：5.2-6.3），中位至缓解时间（TTR）为1.7个月（95%CI：0.8-3.5）。≥3级TEAEs发生率53.7%，主要包括中性粒细胞计数降低（19.5%）、白细胞计数降低（14.6%）和血小板计数降低（9.8%）。
研究表明，安罗替尼联合化疗一线治疗伴不可切除肝转移消化道肿瘤尤其是胰腺癌患者响应良好，可能为这部分患者群体提供了一种新的治疗策略。
2. 广泛期小细胞肺癌患者一线免疫联合化疗经治后二线治疗疗效
5098/20 - Second-line treatment outcomes in Extensive Stage Small Cell Lung Cancer (ES-SCLC) patients after first-line immuno-chemotherapy
通讯作者：中国医学科学院肿瘤医院 王洁
第一作者：中国医学科学院肿瘤医院 万蕊
内容概要：一线使用免疫检查点抑制剂（ICI）显著改善了ES-SCLC的OS。然而，二线治疗方案仍存在争议，总生存期获益有限。本研究旨在评估一线免疫联合化疗后复发的ES-SCLC接受不同二线方案的治疗数据，回顾性分析了2019年1月至2022年12月在中国医学科学院肿瘤医院接受一线免疫联合化疗的96例ES-SCLC患者。临床数据来自电子病历。采用Kaplan-Meier方法和标准 log-rank检验评估ORR、PFS和OS等临床结局。
2019年1月4日至2022年12月18日，本中心共有96例ES-SCLC患者接受一线免疫联合化疗，其中49例继续接受二线治疗。患者特征如下：中位年龄63岁（31-79岁），男性76例(79.2%)，重度吸烟者59例(61.5%)，肝转移40例(41.7%)，脑转移33例(34.4%)，难治性复发58例(60.4%)。二线治疗方案包括交叉免疫治疗和联合化疗(n=40)、安罗替尼联合或不联合化疗(n=5)、单独化疗(n=4)。接受二线治疗的患者ORR为22.4%。中位PFS为3.23个月(95%CI 1.96-4.50)。与未接受ICI的患者相比，免疫跨线治疗未能改善复发性ES-SCLC患者的生存期（中位PFS 3.23 vs. 3.13个月，p=0.829）。与未接受安罗替尼治疗的患者相比，接受安罗替尼治疗的患者PFS在数值上更优（中位PFS 6.00 vs. 3.13个月，p=0.089）。
本项回顾性研究结果表明：ICI跨线治疗未能改善复发性ES-SCLC的临床结局，提示安罗替尼作为二线治疗方案可能为ES-SCLC患者带来获益。
3.一种新型CD40激动剂—TQB2916在晚期恶性肿瘤受试者中的I期临床研究
CT192/20 - A first-in-human phase 1 study of TQB2916, a novel CD40 agonist antibody for advanced malignancies
主要研究者：巴一
内容概要：TQB2916注射液I期临床研究采用贝叶斯最优区间（BOIN）设计，评估最大耐受剂量（MTD）和2期临床研究推荐剂量（RP2D）。2022年4月到2023年11月，研究共入组18例实体瘤和2例淋巴瘤受试者，接受TQB2916单药治疗直至疾病进展或毒性不耐受。
研究有3例受试者发生剂量限制性毒性（DLT）：400 mg组1例受试者发生3级肺炎、1例发生4级脂肪酶/淀粉酶升高，300mg组1例受试者发生3级胰腺炎。最常见的TRAE为脂肪酶升高、淀粉酶升高、淋巴细胞计数降低、丙氨酸氨基转移酶升高、碱性磷酸酶升高，天门冬氨酸氨基转移酶升高、低白蛋白血症和食欲减退。大多数TRAE为1-2级且可控。
I期临床研究结果提示：TQB2916在药代动力学方面表现良好，暴露量与剂量成比例增加，多次给药后无蓄积；在0.5 mg及以上剂量组均检测到CD40受体占有率剂量依赖性增加，给药后也可观察到外周血B细胞减少和细胞因子分泌增加；根据iRECIST和LYRIC评估标准，可评价的16例受试者中，3例最佳疗效达到疾病稳定（SD），最长受试者在组3.7个月。
研究表明：TQB2916能够与CD40结合，增加细胞因子释放，激活免疫，起到抗肿瘤作用。200 mg被确定为初步拓展剂量，TQB2916与其他抗肿瘤药物联合治疗的探索临床研究正在开展中。
基础研究
4. 泛素特异性蛋白酶18（USP18）通过稳定Aurora B激酶改善安罗替尼在甲状腺髓样癌中的耐药性
4665/18 - USP18 promotes anlotinib resistance in medullary thyroid carcinoma by stabilizing aurora B kinase
通讯作者：天津医科大学肿瘤医院 郑向前
第一作者：天津医科大学肿瘤医院 秦璇
内容概要：靶向治疗耐药是晚期甲状腺髓样癌（MTC）疾病进展的主要原因。然而，其关键分子机制尚不清楚。既往使用CRISPR-dCas9-SAM系统在人MTC细胞系TT中进行了安罗替尼耐药相关基因的全基因组体外筛选，明确泛素特异性蛋白酶18（USP18）是介导MTC安罗替尼耐药的关键分子。但其下游信号机制有待进一步阐明。基于对照组和安罗替尼筛选组的高通量DNA测序结果，通过MAGeCK算法和安罗替尼筛选组sgRNA的富集比率筛选出一组MTC中与安罗替尼耐药相关的关键基因。其中USP18在富集结果中排名第一。分析MTC患者样本USP18的表达水平与生存期的相关性发现，肿瘤细胞USP18高表达的患者预后较差。MTC肿瘤细胞中USP18的过表达显著促进了安罗替尼治疗组NOD/SCID小鼠皮下移植瘤的生长。体外细胞实验结果也显示，USP18的过表达促进了MTC肿瘤细胞的增殖，显著抑制了安罗替尼治疗后细胞凋亡的比例。进一步研究发现，USP18作为一种去泛素化酶，可以特异性清除底物蛋白中的ISG15样泛素样蛋白，通过去除ISG15样泛素修饰提高Aurora B激酶的稳定性，并通过激活Aurora B激酶调控的PI3K-Akt信号通路促进MTC肿瘤细胞增殖。在安罗替尼耐药的MTC细胞系中应用Aurora B激酶抑制剂可显著抑制肿瘤细胞增殖，Aurora B激酶抑制剂可显著增加过表达USP18的MTC肿瘤细胞的凋亡比例。在NOD/SCID小鼠MTC皮下移植瘤模型中，安罗替尼联合Aurora B激酶抑制剂治疗组移植瘤的生长也受到明显抑制。
综上，过度表达的USP18可以激活PI3K-Akt信号通路，增加Aurora B激酶的稳定性进而促进肿瘤细胞增殖，最终导致MTC患者安罗替尼耐药。联合使用Aurora B激酶抑制剂是安罗替尼耐药MTC患者潜在有效的联合治疗策略。
5. 安罗替尼联合PARP抑制剂作为靶向MSLN和CD19的TGFβ不敏感的CAR-T细胞治疗在晚期卵巢癌的桥接治疗
3997/6 - PARP inhibitors plus anlotinib as bridging therapy for TGFβ-insensitive CAR-T cell therapy targeting MSLN and CD19 in advanced ovarian cancer
通讯作者：华中科技大学同济医学院附属同济医院 高庆蕾、方勇
第一作者：华中科技大学同济医学院附属同济医院 李华裔
内容概要：本研究在晚期卵巢癌临床前模型中评估了PARP抑制剂联合安罗替尼作为靶向MSLN和CD19的TGFβ不敏感的CAR-T细胞治疗的桥接治疗的潜力。免疫功能正常的ID8荷瘤小鼠接受尼拉帕利（21天）联合安罗替尼（14天）给药，并在不同时间点（停药后0、7或14天）实施安乐死，对肿瘤浸润T细胞进行定量并分析T细胞功能。研究结果显示，尼拉帕利联合安罗替尼可增加肿瘤浸润性T细胞且不损害T细胞的功能。在停药后14天，促进T细胞浸润的作用仍然较强，可能与cGAS-STING通路的持续激活和下游趋化因子（CXCL10和CCL5）的分泌，并且肿瘤血管正常化促进更好的灌注和减少渗漏有关。改造后的CAR-T细胞可以抵抗TGFβ引起的免疫抑制，并在CD19刺激下促进细胞增殖、增强细胞毒性、促进细胞因子释放和增强体内抗肿瘤活性。此外，桥接治疗显著增加了CAR-T细胞浸润，遏制了肿瘤生长，延长了SKOV3 CDX、HRD阴性PDX和另一种多药耐药PDX荷瘤小鼠的生存期。PET成像显示桥接治疗增加了肿瘤浸润的CAR-T细胞，并增强了肿瘤杀伤能力。
PARP抑制剂联合安罗替尼作为桥接治疗可促进CAR-T细胞浸润，并在多个晚期卵巢癌临床前模型显示可增强抗肿瘤活性，目前评价PARP抑制剂联合安罗替尼作为难治性MSLN阳性卵巢癌患者CAR-T细胞治疗的桥接治疗的一项早期I期试验（NCT05141253）正在进行中。