• TCR疗法在作用机制上更容易克服耐药问题
• TCR除了可以用于开发细胞疗法和T细胞衔接器（TCR-Engager）之外，还有望与细胞毒、核素等偶联形成新的药物形式
可瑞生物将在2024年DJS创新合作峰会参与路演环节。
“TCR疗法可靶向胞内抗原的特性，使其具备了克服实体瘤的潜力。它的另一个优势是不依赖于某个明确的信号通路即可发挥作用，这使其作用机制更为简洁直接、更容易克服耐药问题。”可瑞生物创始人兼CEO谢兴旺博士说。
他以KRAS为例，目前降解或抑制KRAS突变蛋白活性的药物几乎100%会出现耐药，原因是KRAS在细胞内有很多代偿信号通路，可使细胞跳过对KRAS的依赖继续快速增殖。
而利用可瑞生物核心平台开发的TCR药物有望克服这一瓶颈。
基于correct gene的概念，几位创始人于2016年成立了可瑞生物，它的名字正是来自CorreGene谐音。公司创立早期并未对外融资，而是由几位创始人以兼职形式自掏腰包供养一支小团队来完成核心平台的早期验证。
可瑞生物创始人兼CEO谢兴旺博士将在2024DJS代表公司路演。欢迎参与投票“谁是您最喜爱的路演公司”，投票通道在这里。
谢兴旺是北京大学医学硕士、中国疾病预防控制中心医学博士，曾在北京大学人民医院、北京大学肝病研究所从事肿瘤免疫学和肿瘤基因组学的基础和临床转化研究十余年，拥有近20年肿瘤学研究工作经历，同时还是中国抗癌协会委员、中国生物医药技术学会委员。
可瑞将KRAS视为marker，只需找到KRAS蛋白降解后在细胞膜上呈递的一小段关键多肽，就可基于此设计出TCR-T或者TCR生物药。它能特异性识别表达KRAS突变蛋白的肿瘤细胞，并将其杀伤，无须担心肿瘤内部的信号通路有无变化。这种差异化的作用机制不易发生耐药，而且对小分子治疗后耐药的患者也适用。
目前，可瑞生物在结直肠癌和胰腺癌患者中开展的IIT结果均支持这一点。全球已报道的临床数据证实，1例结直肠癌患者接受TCR-T治疗后肿瘤被完全清除，并获得持续5年无瘤生存。
啃下核心技术“硬骨头”
在谢兴旺看来，理想的TCR需要具备这些条件：特异性好，不容易脱靶；亲和力适中；在细胞表面稳定表达；在体内的药代动力学（PK）、存续与扩增良好；具有较强的杀伤活性和γ-干扰素的分泌能力等。
其中，最大的难点在于如何精确高效地发现亲和力适中的TCR。
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“TCR不仅要与目标抗原肽结合，还要与主要组织相容性复合体（MHC）相结合，更重要的是与MHC和目标抗原组合的复合物相结合。由于MHC本身不具有肿瘤特异性，TCR与其结合不能太强，否则可能脱靶并对正常细胞造成影响。而TCR与复合物的结合则要求强力且精细，真正决定TCR特异性的关键氨基酸可能就3～4个，容错率低。”谢兴旺说。
他进一步表示，关键氨基酸数量越少，在其它抗原中找到相同氨基酸的概率就越高，因此TCR有一个关键的特性——简并性（一个TCR理论上可以识别很多抗原肽）。如果无法充分识别并排除治疗性TCR与人自身抗原结合的风险，也会造成脱靶。
前期蛰伏多年的可瑞生物，志在啃下这块“硬骨头”。团队通过模拟胸腺生理性T细胞发育机制开发的SMART-TCR技术，不仅可以迅速获得特异性纳摩尔及皮摩尔级别的高亲和力TCR，同时将效率大幅提升百余倍。
可瑞生物的SMART-TCR技术 来源｜可瑞生物
完成核心技术的早期验证后，几位创始人也在2019年底决定全职加入可瑞生物，全力推动TCR疗法的开发。此后，这家公司就接连获得天使轮、Pre-A轮、Pre-A+轮和A1轮融资，累计融资超2亿元。
赛道仍然宽阔
事实上，TCR本身是一个靶头分子，除了用于开发细胞药和T细胞衔接器之外，还有望与细胞毒、核素等偶联形成新的药物形式。后者也是可瑞生物期待在不久的将来与合作伙伴一起探索的方向。
“基于TCR在靶向和效应方面的能力，相信未来一定会在全球药物市场占有一席之地，甚至诞生blockbuster级别的产品。至于哪一种TCR药物形式会更成功，还需要时间检验。”谢兴旺说。
从全球管线来看，TCR蛋白药已率先获得阶段性成功，首款产品Kimmtrak在2023年取得2.387亿美元的净收入。TCR-T细胞药在实体瘤治疗上也有所突破，已有产品递交上市申请，但摆在其面前的价格问题不可忽视。
对此，谢兴旺预判，成本可接受的TCR-T将是未来发展趋势。因为行业已在探索各种降低细胞疗法成本的策略，包括供应链上的国产替代，与mRNA疫苗联合用药降低给药量，基因编辑、iPSC、γδ T等新技术在通用细胞疗法上的应用等。
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目前，全球有数十款TCR疗法正在临床试验中，尤其以TCR-T居多。其中，香雪制药、天科雅、星汉德等中国公司开发的TCR-T均已进入注册临床。
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不过在谢兴旺看来，当下整个TCR疗法行业内部远没有达到竞争态势。“竞争是第一个产品上市后就快速占领市场，后面第二、第三个产品的市场就小了。但TCR赛道尚处于完成药物形式的概念验证，以及临床疗效和商业化的论证阶段，竞争更多体现在与CAR-T等其它药物形式的生态位竞争上。”他说。
重心：完成临床概念验证
“可瑞生物的差异化优势在于，核心平台可支持同时开发TCR-T细胞药和TCR蛋白药。尤其是开发TCR生物药的能力，目前在全球范围内仍然稀缺。”谢兴旺说。
据悉，未来3年，该公司最关键的工作就是完成TCR-T和TCR生物药的临床概念验证。
其中，首款产品CRTE7A2-01 TCR-T已于今年4月启动实体瘤1期试验，意味着可瑞生物正式迈向注册临床阶段。该研究由中国医学科学院北京协和医院向阳教授牵头开展，主要针对HPV16阳性HLA-A*02:01阳性晚期实体肿瘤。
此前在HPV16阳性晚期宫颈癌、肛门癌和头颈部肿瘤患者中开展的小范围IIT结果显示，多发性转移的患者接受单次CRTE7A2-01回输后，转移灶和盆腔病灶明显清除或缩小。同时，该产品在安全性、PK、体内增殖等方面也表现良好。
另一款KRAS特异性TCR-T两年前就获得了IIT的伦理批件。不过因为早期产品在动物实验中观察到的疗效持续性并未达到预期，因此团队在最近两年又做了亲和力优化、增强疗效的元件设计、工艺开发等大量工作。
“我们内部标准要求很高，如果没有把一个产品打磨到比较理想的状态，我们也不愿意随便进入临床。”谢兴旺表示，目前新一代KRAS特异性TCR-T正在卫健委IIT备案阶段。
此外，可瑞生物针对MAGE A1和KRAS G12V的两款TCR蛋白药，也计划在今年完成FDA的IND申请准备工作。
可瑞生物在研管线 来源|可瑞生物
采访最后，谢兴旺还分享了他对新药研发的看法：“罗曼·罗兰曾说过，真正的英雄主义是认清生活的真相后仍然热爱它。做药也是如此，要用开放的心态拥抱变化，基于现实情况做决策、谋发展，形势好时充分利用资源，形势紧时寻找BD的机会。”
“另外就是避免强行内卷，要本着生态位思维，根据赛道和技术平台的特点，找到最舒服的发展姿态，保证自己在任何时候都能提供不可或缺的独特价值，并能够与同行相互补强、协同进步。”他补充道。
编辑 | 戴佳凌
dai.jialing@PharmaDJ.com