2024年4月，上海优卡迪生物医药科技公司研究团队与瑞金医院血液内科糜坚青主任团队在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》杂志发表了题名为“PD-1 downregulation enhances CAR-T cell antitumor efficiency by preserving a cell memory phenotype and reducing exhaustion.”的创新性研究成果，发现PD-1敲减赋能可以通过保留CAR-T细胞的记忆亚型和减少细胞耗竭来增强CAR-T细胞的抗肿瘤效能。
doi: 10.1136/jitc-2023-008429.
嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗在血液恶性肿瘤的治疗方面已经成为一种颇具前景的免疫疗法。靶向BCMA的CAR-T细胞治疗复发难治多发性骨髓瘤患者疗效显著，但仍有相当比例的患者会出现复发。部分原因是CAR-T细胞功能障碍，表现为免疫抑制性肿瘤微环境中的功能受抑、细胞衰竭或在体内持久性有限。在免疫抑制肿瘤微环境中，PD-1与其配体PD-L1的结合会抑制CAR-T细胞的早期活化以及后期CAR-T细胞的效应功能。因此，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路被认为可以降低肿瘤微环境的抑制状态，使耗尽的T细胞重新活化，从而逆转CAR-T细胞的抗肿瘤作用。
在优卡迪与瑞金医院合作的项目研究中，我们创新性地将抗PD-1的沉默片段整合至含有OX-40共刺激域的BCMA-CAR载体中，以期望通过降低免疫抑制状态来实现CAR-T稳定持久的抗肿瘤作用。
体外研究结果表明，PD-1沉默能够增强BCMA CAR-T细胞的抗肿瘤和增殖能力。研究中通过重复抗原刺激的方法来模拟长期慢性肿瘤负荷，BCMA CAR-T细胞在重复抗原刺激后中枢记忆T细胞比例增加，效应记忆T细胞比例减少，细胞凋亡减少。同时在小鼠荷瘤模型中发现，与常规BCMA CAR-T相比，PD-1沉默BCMA CAR-T细胞具有更好的抗肿瘤活性和安全性。
为了进一步探索PD-1沉默BCMA CAR-T细胞的抗肿瘤治疗安全性和有效性，我们在难治/复发骨髓瘤（R/R MM）患者中开展了I期临床研究。截至目前，共有7例R/R MM受试者接受了PD-1沉默BCMA CAR-T细胞回输治疗，其中4例受试者至少有一个髓外病灶（4/7，57.1%），4例受试者伴有高危细胞遗传学特征（4/7，57.1%）。经PD-1沉默BCMA CAR-T治疗后，ORR为85.7%（6/7），sCR为57.1%（4/7），CR为14.3%（1/7）。在安全性方面，仅1例（14.3%）出现3级CRS，未观察到神经毒性。
临床前和临床数据均提示，敲减PD-1赋能可以大大增强CAR-T细胞的抗肿瘤效能，该策略为提高CAR-T细胞治疗的疗效提供了新的方法。
关于优卡迪
上海优卡迪生物医药科技有限公司（以下简称“优卡迪”）于2015年2月在上海张江生物高科技孵化中心成立，是一家致力于全球细胞治疗技术创新和转化的生物制药企业，已有多款First-in-class的产品处于临床试验阶段。
优卡迪拥有多个独创性的核心技术平台，包括SMART小核苷酸基因调控赋能技术平台、MADDS抗体创新成药性技术平台、6H生产质量控制平台等。并且，公司在宝山落地了CAR-T密闭化生产体系，建筑面积约1万方，用于建设国际先进百亿级的基因和细胞治疗科研、产业化和商务化中心，打造国际一流的免疫治疗肿瘤创新技术转化中心和先进、高端基因工程化免疫细胞产业链中心，主要包括CAR-T产品的产业化生产以及质粒、病毒、CAR-T细胞的CDMO服务。
优卡迪产品管线布局广泛，包括用于治疗血液肿瘤、实体瘤和自身免疫性疾病等产品。2020年9月，公司ssCART-19注射液获得国内临床试验许可，突破性地用于CAR-T禁忌症中枢神经系统白血病（俗称“脑白”）的治疗，目前正在开展II期临床试验，预计于2024年底完成，并进入上市申请阶段。优卡迪与瑞金医院、仁济医院等多家国内三甲医院血液科合作，已成功救治了1000多例晚期癌症患者，受试晚期肿瘤患者最长生存期已超过8年。