· DESTINY-Breast06研究结果显示，第一三共和阿斯利康共同开发的德曲妥珠单抗是目前首个在此类病患者中展示出临床意义改善的HER2靶向药物和抗体偶联药物。
· 此外，在HER2阳性转移性乳腺癌患者中开展的DESTINY-Breast03和DESTINY-Breast07研究数据进一步强调了其二线标准治疗的地位，并强调其未来用于一线治疗的潜力。
东京和新泽西州巴斯金里奇 –（2024年06月02日）– III期研究DESTINY-Breast06的阳性结果显示，与标准化疗相比，德曲妥珠单抗（商品名：优赫得，以下称“德曲妥珠单抗”） 在既往接受过一线或多线内分泌治疗的HR阳性、HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）转移性乳腺癌患者以及总体试验人群中（HR阳性、HER2低表达和HER2超低表达[定义为IHC 0伴膜染色]的患者）的无进展生存期（PFS）均显示出具有统计学意义和临床意义的改善。研究结果于6月2日在2024年美国临床肿瘤学会（#ASCO24）年会上以口头报告形式（LBA1000）公布。
德曲妥珠单抗是一款采用第一三共独有的靶向HER2的DXd抗体偶联药物（ADC），并由第一三共和阿斯利康共同开发和商业化。
研究主要终点分析显示，与标准化疗相比，德曲妥珠单抗降低在HR阳性、HER2低表达转移性乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险38%（风险比 [HR]：0.62；95%置信区间[CI]：0.51-0.74；p<0.0001）。根据盲态独立中心影像（BICR）评估的结果显示，德曲妥珠单抗组的中位PFS为13.2个月，化疗组的中位PFS为8.1个月。
经BICR评估的关键次要终点显示，与化疗相比，德曲妥珠单抗在总体试验人群中降低疾病进展或死亡风险37%（HR 0.63；95% CI：0.53-0.75；p<0.0001），德曲妥珠单抗组的中位PFS是13.2个月，化疗组的中位PFS是8.1个月。
预先设定的亚组分析显示，HER2低表达患者和HER2超低表达患者中均显示出具有临床意义的PFS改善。HER2超低表达患者的亚组分析显示，德曲妥珠单抗降低疾病进展或死亡风险22%（HR 0.78；95% CI：0.50-1.21），德曲妥珠单抗组与化疗组的中位PFS分别为13.2个月和8.3个月。
在HER2低表达患者中德曲妥珠单抗组中确认的客观缓解率（ORR）为56.5%，其中9例完全缓解（CR），194例部分缓解（PR）；化疗组确认的ORR为32.2%，其中114例PR没有CR。在总体试验人群中，德曲妥珠单抗组确认的ORR为57.3%，13例完全缓解，237例部分缓解；化疗组确认的ORR为31.2%，134例部分缓解没有CR。在HER2超低表达患者中，德曲妥珠单抗组确认的ORR为61.8%，4例完全缓解，43例部分缓解；化疗组确认的ORR为26.3%，20例部分缓解没有CR。
欧洲肿瘤研究所早期药物开发部门主管兼本临床试验的主要研究者意大利米兰大学医学院医学博士、博士Giuseppe Curigliano教授：“内分泌疗法在HR阳性转移性乳腺癌的早期治疗中被广泛使用，然而当患者在接受一种或多种内分泌治疗后，即期进一步从内分泌治疗中获益，往往十分有限。DESTINY-Breast06研究中观察到超过一年的中位无进展生存期，证明德曲妥珠单抗或将成为HER2低表达和HER2超低表达患者在既往接受内分泌治疗后的新标准治疗方案。”
在DESTINY-Breast06研究中，德曲妥珠单抗的安全性特征与既往乳腺癌临床试验一致，未发现新的安全性问题。在超过5%接受德曲妥珠单抗治疗的患者中，最常见的≥3级治疗相关的不良事件（TEAE）包括，中性粒细胞减少症（20.7%）、白细胞减少症（6.9%）和贫血（5.8%）。在接受德曲妥珠单抗治疗的患者中，间质性肺疾病（ILD）的发生率为11.3%。大多数间质性肺疾病事件为低级别事件（1级[n=7；1.6%]或2级[n=36；8.3%]）。独立裁定委员会确定，发生了三起3级ILD事件（0.7%）和零起4级事件及三起5级事件（0.7%）。
第一三共研发部全球负责人Ken Takeshita博士：“作为一种HER2 靶向药物，德曲妥珠单抗继续在多种不同类型的癌症中取得开创性的成果。DESTINY-Breast06的这些最新结果表明，即使在HER2表达水平很低的肿瘤中，德曲妥珠单抗也展现出了有临床意义的结果，这表明它可能在治疗各种HER2表达的转移性乳腺癌中发挥重要作用。”
阿斯利康肿瘤研发部执行副总裁Susan Galbraith博士：“DESTINY-Breast06代表了我们针对HR阳性转移性乳腺癌患者的一种治疗模式上的转变。这些结果进一步强化了德曲妥珠单抗在更早线治疗中改善疗效的潜力，并且可用于更广泛的HER2表达乳腺癌患者，而这些患者以前从未有接受HER2靶向疗法的机会。”
DESTINY-Breast06试验中每个治疗组的患者既往接受的内分泌治疗中位值为二线。在总体试验人群中，德曲妥珠单抗单抗组中14.9%的患者（n=65）既往接受过一线内分泌治疗，67.8%的患者（n=295）既往接受过二线内分泌治疗。试验中无患者既往在转移阶段接受过化疗。中位随访时间为18.2个月。截至数据截止日期2024年03月18日，共计119例患者（14%）仍在接受研究治疗，其中89例（20.5%）仍在接受德曲妥珠单抗治疗，30例（7.2%）接受化疗。
DESTINY-Breast06的主要分析结果汇总
CI，置信区间；CR，完全缓解；DCR，疾病控制率；DOR，缓解持续时间；HR，风险比；NA，不可用；PFS，无进展生存期；ORR，客观缓解率；OS，总生存期；PR，部分缓解；SD，疾病稳定
i 描述性分析
ii 根据中心实验室
iii 根据BICR评估
iv 期中OS分析的成熟度低于40%（HER2低表达）
v 根据多重检验程序，未进行显著性检验
vi 统计学意义所需的P值为0.0046
vii ORR为（CR+PR）
ASCO上的其他德曲妥珠单抗数据
DESTINY-Breast03最新结果
III期研究DESTINY-Breast03的最新总生存期结果也在ASCO期间通过海报形式展示，在超过3年的随访时间，德曲妥珠单抗在既往接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者中相较于恩美曲妥珠单抗（T-DM1）显示出总生存期的显著改善。在最新的OS分析中，两个治疗组均达到中位OS这一关键次要终点。德曲妥珠单抗治疗组的中位OS为52.6个月（95% CI：48.7～NE），接受T-DM1组的中位OS为42.7个月（95% CI：35.4～NE）（HR：0.73，95% CI：0.56～0.94）。
德曲妥珠单抗的安全性特征总体仍然可控，在长期随访中未观察到累积毒性。在接受德曲妥珠单抗治疗的患者中，有48.6%发生3级或更高级别治疗相关TEAE。自上一数据截止日期以来，共有四起新发2级ILD事件。
DESTINY-Breast07结果
在ASCO会议期间，以口头报告的形式呈现了德曲妥珠单抗单药和±其他抗癌药物用于一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌的1b/2期研究DESTINY-Breast07的中期结果。分析显示，德曲妥珠单抗单药治疗（n=75）和与帕妥珠单抗联合治疗（n=50）均显示出良好的活性。
德曲妥珠单抗单药治疗组确认的ORR为76%（80% CI：68.5-82.4），6例CR及51例PR。德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗联合治疗组确认ORR为84%（80% CI：75.3-90.5），10例CR及32例PR。德曲妥珠单抗单药治疗组的12个月的PFS率为80.8%（80% CI：73.7-86.1），德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗联合治疗组为89.4%（80% CI：81.9-93.9）。
德曲妥珠单抗单药治疗和与帕妥珠单抗联合治疗的安全性与每种治疗的已知安全性特征一致。德曲妥珠单抗单药治疗组和德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗联合治疗组3级或3级以上TEAE发生率分别为52%和62%。在超过5%患者中发生的最常见≥3级治疗相关的不良事件包括，中性粒细胞减少症（德曲妥珠单抗组为20.7%，联合治疗组为24%）、贫血（德曲妥珠单抗组4%，联合治疗组为14%）和腹泻（德曲妥珠单抗组为3%，联合治疗组为6%）。大多数间质性肺疾病（ILD）事件为低级别事件（1级或2级）。德曲妥珠单抗组有二例1级事件（2.7%）五例2级事件（6.7%），未观察到3级或3级以上事件。联合治疗组中有六例2级事件（12%）和一例3级事件（2%），未观察到4级或5级事件。
此次是德曲妥珠单抗用于一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌的首次数据发布。正在进行的III期研究DESTINY-Breast09将进一步深入探索分析德曲妥珠单抗用于治疗HER2阳性患者人群的疗效和安全性。
关于DESTINY-Breast06
DESTINY-Breast06是一项全球、随机、开放性、3期研究，旨在评估德曲妥珠单抗（5.4 mg/kg）与研究者所选化疗（卡培他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）在HR阳性、HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表达（定义为IHC 0伴膜染色）晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。入组患者既往未接受过化疗治疗，并且在转移性疾病阶段接受了至少两种内分泌治疗。如患者接受过一种内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗，且在一线治疗的六个月内出现疾病进展或在辅助阶段接受内分泌治疗，并在治疗的24个月内发生疾病进展，此类患者也符合入组条件。
研究的主要终点是由BICR确定的HR阳性、HER2低表达患者人群的PFS。关键次要终点包括在总体试验人群（HER2低表达和HER2超低表达）中由BICR评估的PFS、HER2低表达患者的OS和总体试验人群的OS。其他次要终点包括ORR、至首次后续治疗或死亡DOR时间、至第二次后续治疗或死亡的时间和安全性。HER2超低表达亚组分析无法证明结果具有统计学意义。
DESTINY-Breast06在亚洲、欧洲、北美洲、大洋洲和南美洲的多家研究中心招募了866例患者（HER2低表达：n=713；HER2超低表达：n=153）。欲了解有关该研究的更多信息，请访问ClinicalTrials.gov。
关于DESTINY-Breast03
DESTINY-Breast03是一项全球、头对头、随机、开放性、关键性III期临床研究。旨在评估在德曲妥珠单抗（5.4 mg/kg）与T-DM1在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性的。
DESTINY-Breast03的主要疗效终点是BICR评估的PFS。OS是关键次要疗效指标。其他次要终点包括ORR、DoR、研究者评估的PFS和安全性。
DESTINY-Breast03在亚洲、欧洲、北美洲、大洋洲和南美洲的多家研究中心招募了524例患者。DESTINY-Breast03的主要结果发表在新英格兰医学杂志上，最新OS结果发表在柳叶刀上。欲了解有关该研究的更多信息，请访问ClinicalTrials.gov。
关于DESTINY-Breast07
DESTINY-Breast07是一项全球、随机、开放性、1b/2期剂量探索和剂量扩展研究。旨在HER2阳性转移性乳腺癌患者中探索德曲妥珠单抗单药或与其他抗癌药物联合治疗的安全性、耐受性和抗肿瘤活性的。研究包括两个阶段：剂量递增阶段和剂量扩展阶段。剂量递增阶段入组患者为当地评估的二线或二线以上HER2阳性转移性乳腺癌患者。剂量扩展阶段入组由当地评估的既往未接受过治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。
DESTINY-Breast07的主要终点是安全性和耐受性。次要终点包括ORR和研究者评估的PFS。
DESTINY-Breast07在亚洲、欧洲、北美洲和南美洲的多家研究中心招募了244例患者。欲了解有关该研究的更多信息，请访问ClinicalTrials.gov。
关于乳腺癌和HER2表达
在全球范围内，乳腺癌是第二常见的癌症，也是导致癌症相关死亡的主要原因之一1。2022年，全球确诊的乳腺癌病例超过200万例，死亡人数超过66.5万2。虽然早期乳腺癌的患者生存率很高，但在确诊为疾病转移或疾病进展的患者，预计约有30%的患者在确诊后可以存活五年3。
HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，在包括乳腺癌在内的多种肿瘤细胞表面均有表达4。具有HER2高表达（IHC 3+或IHC2+/ISH+）的患者被归类为HER2阳性，适合接受HER2靶向治疗，这些患者约占所有乳腺癌患者的15%～20%5。长久以来，未归类为HER2阳性的肿瘤被归类为HER2阴性；然而，许多此类肿瘤仍然存在一定水平的HER2表达6。据估计，大约60%～65%的HR阳性乳腺癌为HER2低表达状态，并且另外25%可能是HER2超低表达状态7,8。
在HR阳性转移性乳腺癌的早期治疗中，内分泌治疗被广泛且连续使用。然而，在经过两线内分泌治疗后，继续接受内分泌治疗的疗效往往有限9。目前内分泌治疗后的标准治疗方案是化疗，但其缓解率和预后均较差10,11,12,13。
在基于DESTINY-Breast04研究批准德曲妥珠单抗治疗接受过化疗的HER2低表达转移性乳腺癌之前，尚无专门用于HER2低表达患者的靶向治疗获得批准14。目前尚无专门用于HER2超低表达患者的靶向疗法获得批准15。
关于德曲妥珠单抗
德曲妥珠单抗（在美国称为fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）是一款靶向HER2抗体偶联药物（ADC）。德曲妥珠单抗采用第一三共独有的DXd-ADC技术设计，是第一三共肿瘤产品组合中的领先ADC产品，也是阿斯利康ADC科学平台中最先进的项目。德曲妥珠单抗由一种HER2单克隆抗体通过可裂解四肽连接子与若干拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（依喜替康衍生物，DXd）连接组成。
基于DESTINY-Breast03研究获得的结果，德曲妥珠单抗（5.4 mg/kg）已在全球超过60个国家/地区获得批准，用于治疗既往在转移阶段或在新辅助治疗期间或辅助治疗期间接受过一种抗HER2治疗方案且在治疗期间或完成治疗之后6个月内出现疾病复发的不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+或原位杂交[ISH]+）乳腺癌成人患者。
基于DESTINY-Breast04研究获得的结果，德曲妥珠单抗（5.4 mg/kg）已在全球超过55个国家/地区获得批准，用于治疗既往在转移阶段接受过一种全身治疗，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗后6个月内出现疾病复发的不可切除或转移性HER2低表达（IHC1+或IHC 2+/[ISH]-）乳腺癌成人患者。
基于DESTINY-Lung02研究获得的结果，德曲妥珠单抗（5.4 mg/kg）已在全球超过35个国家/地区获得批准，用于治疗通过当地或地区批准的检测方法检出肿瘤存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过一种全身治疗的不可切除或转移性NSCLC成人患者。在确证性研究中的临床获益得到验证和确定后，将支持本适应症在美国的完全批准。
基于DESTINY-Gastric01研究和/或DESTINY-Gastric02研究获得的结果，德曲妥珠单抗（6.4 mg/kg）已在全球超过45个国家/地区获批用于治疗既往接受过基于曲妥珠单抗的治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌成人患者。
基于DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01和DESTINY-CRC02研究的疗效结果，德曲妥珠单抗（5.4 mg/kg）在美国获批用于治疗既往接受过全身治疗且无满意替代治疗选择的不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）实体瘤成人患者。在确证性研究中的临床获益得到验证和确定后，将支持本适应症的完全批准。
关于德曲妥珠单抗临床开发计划
旨在评价德曲妥珠单抗单药治疗多种HER2靶向癌症的疗效和安全性的全面临床研发计划正在全球范围内进行。包括联合免疫治疗在内的其他抗肿瘤治疗的研究也在进行中。
关于第一三共和阿斯利康的合作
第一三共与阿斯利康分别于2019年03月和2020年07月达成全球合作，共同开发并商业化德曲妥珠单抗和datopotamab deruxtecan，在日本市场第一三共拥有各款ADC产品的独家权益。第一三共负责德曲妥珠单抗和datopotamab deruxtecan的生产和供应。
关于第一三共DXd ADC产品组合
第一三共DXd ADC产品组合目前主要有六款处于临床开发阶段的ADC药物，涵盖多种癌症类型。德曲妥珠单抗（靶向HER2的ADC）和datopotamab deruxtecan（Dato-DXd，靶向TROP2的ADC）目前正由第一三共与阿斯利康共同开发并在全球范围内商业化。Patritumab deruxtecan（HER3-DXd，靶向HER3的ADC）、ifinatamab deruxtecan（I-DXd，靶向B7-H3的ADC）、raludotatug deruxtecan（R-DXd，靶向CDH6的ADC）目前正在由第一三共与Merck & Co., Inc.（Rahway, NJ, USA）共同开发并在全球范围内商业化。DS-3939是一款靶向TA-MUC1的ADC，目前正由第一三共开发。
每款ADC均采用第一三共独有的DXd ADC技术设计，用于靶向表达特定细胞表面抗原的癌细胞，并将细胞毒性有效载荷递送至癌细胞内部。每款ADC由单克隆抗体通过可裂解四肽连接子与多个拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（一种依喜替康衍生物，DXd）连接组成。
Datopotamab deruxtecan, ifinatamab deruxtecan, patritumab deruxtecan, raludotatug deruxtecan和DS-3939均为在研药物，尚未在任何国家/地区获批用于任何适应症。尚未完全确定安全性和有效性。
关于第一三共
第一三共是一家为社会可持续发展做贡献的创新型全球医疗保健公司，致力于发现、开发和提供新的标准疗法，以提高世界各地患者的生活质量。第一三共专注制药行业120余年，凭借其世界一流的科学和技术，为癌症、心血管疾病和其他医疗需求远未得到满足的疾病患者研发新的治疗方法和创新药物。如欲了解更多信息，请访问www.daiichisankyo.com。
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