多家Biotech股价大跌，误判还是另有真相？
随着全球肿瘤盛会ASCO落下帷幕，二级市场可谓几家欢喜几家愁。肺癌研究大获全胜的辉瑞、阿斯利康等，股价连日上涨。而一些小型生物技术公司就没这么幸运，尽管公布了积极的疗效数据，却未被投资人看好。比如，Verastem Oncology和IDEAYA Biosciences。
前者在胰腺癌一线治疗中取得83%的ORR，股价却一日暴跌66%；后者在葡萄膜黑色素瘤新辅助/辅助治疗中使67%的患者免于眼球摘除，但股价一周跌超13.5%。
来自分析师的深度质疑
免疫肿瘤新锐Verastem可能是本届ASCO年会最大输家。在发布核心产品的1/2期RAMP 205试验数据后，该公司股价断崖式下跌66%。
Verastem的核心产品avutometinib和defactinib，将与吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇联合用于转移性胰腺导管腺癌（PDAC）的一线治疗。其中，avutometinib是一种RAF/MEK抑制剂，defactinib是一种口服选择性FAK抑制剂，两者联用，有望更全面地抑制癌细胞用来产生耐药性的信号通路。
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avutometinib与defactinib的联合治疗 来源|Verastem官网
PDAC约占所有胰腺癌的90%，是最具侵袭性和最致命的实体肿瘤之一。由于早期转移和耐药性，胰腺癌累计5年生存率仅在10%左右，行业常称之为“癌王”。该领域的药物开发也极具挑战性，近期康宁杰瑞PD-L1/CTLA-4双抗便是在该适应症栽跟头，股价跌超四成。
根据Verastem公司披露的数据，截至2024年5月14日，在剂量水平为1的队列中，83%（5/6）的患者在数据截止时经过六个月以上的随访后获得了确认的部分缓解。在所有26名接受过扫描的患者中，21例目标病变有所减少。
Verastem公司CEO John Hayslip称这一初步中期结果“令人鼓舞”，并“证明了靶向RAS/MAPK信号通路的重要性，因为90%以上的胰腺癌都有KRAS突变。”他们将继续进行研究，评估其他剂量和计划方案以确定2期推荐剂量。
值得一提的是，同样在PDAC一线适应症中，BMS的白蛋白紫杉醇Abraxane联合吉西他滨在MPACT试验中取得的ORR为23%。
然而，二级市场对此并不买账。5月23日公布数据后，Verastem的股价已由11.88美元/股下跌至3.68美元/股（6月4日收盘价），市值不足1亿美元。
Verastem近期股价波动 来源|雪球
来自Seeking Alpha的分析师指出，导致市场负面反应的可能是试验中观察到的安全性问题。研究共纳入了41例患者，其中12例经历了治疗突发严重不良事件，11例患者的严重不良事件等级≥3，包括血胆红素升高、胆梗阻、肺栓塞、败血症等。2例患者因治疗突发的不良事件而停止治疗。
该分析师还表示：“Verastem在ASCO 2024上的海报展示并没有给出决定性的疗效信号。虽然标题上写着‘87%的应答率’，但常识告诉我，基于6名患者的疗效，只代表了一个有希望的、非常早期的信号。”
Verastem公司已于5月24日宣布开始向FDA滚动提交NDA，以寻求加速批准avutometinib与defactinib联合治疗复发性KRAS突变复发性低级别浆液性癌症（LGSOC）成年患者。此前，该联合疗法还获得FDA授予治疗LGSOC的突破性疗法认定和孤儿药资格。
无厘头超跌
同样因临床数据引起股价波动的还有IDEAYA公司。在5月23日首次披露2期NADOM试验初步结果时，该公司股价下跌了7.08%，至5月30日收盘时只有35.79美元/股，一周跌超13.5%。近日，该股已有明显上升趋势。
虽然在二级市场遭到冷遇，但据美国知名媒体Business Insider报道，第一资本金融（COF）分析师仍旧对IDEAYA给出买入评级，并将目标价定在50.00美元/股。在5月18日发布的另一份报告中，摩根大通（JPM）也维持对该股的买入评级，目标价为55.00美元/股。
NADOM试验评估了小分子PKC（蛋白激酶C）抑制剂darovasertib单药作为葡萄膜黑色素瘤（UM）新辅助/辅助治疗的效果。UM是一种严重且致命的眼内恶性肿瘤，摘除眼球是该病临床常用的治疗手段之一。大约90%的患者携带GNAQ或GNA11突变，该突变会激活PKC信号通路，从而推动肿瘤进展。
研究纳入了15名计划进行局部摘除眼球的 UM患者。数据显示，9例接受新辅助治疗的患者中，有6例转为斑块近距离放射治疗或电子束放射治疗（EBRT），意味着darovasertib治疗的保眼率为67%。按最大高度变化、最大基底变化和最大体积变化分别计算的中位肿瘤缩小率在治疗1个月后分别为11.2%、7.6%和22.7%，治疗6个月后分别为31.7%/11.9%/45.3%。darovasertib单药新辅助治疗总体耐受性良好，未观察到严重的药物相关不良事件。
darovasertib在UM中的治疗潜力 来源|IDEAYA官网
研究者表示，NADOM研究首次证明了UM新辅助治疗策略是可行、安全和有效的，在需要摘除眼球的原发性UM患者中，darovasertib抑制PKC可诱导具有临床意义的肿瘤缩小。目前，IDEAYA公司正在进行更大规模的试验，以进一步量化该产品的视觉和肿瘤学结果。
COF分析师也表示，在几乎没有口服治疗选择的市场中，darovasertib是一个潜在的游戏规则改变者。财务预测模型显示，到2030年，该药全球销售额将达到约14亿美元。
此前，darovasertib已在另一项针对初治转移性葡萄膜黑色素瘤（MUM）患者的2期试验中获得积极结果。其与克唑替尼构成的合成致死组合疗法达到45%的ORR和90%的DCR。IDEAYA公司曾在新闻稿指出，这可能代表着MUM患者治疗范式的转变。
2022年11月，FDA已批准首款MUM疗法Kimmtrak，不过它只能治疗部分HLA-A2阳性患者，HLA-A2阴性患者仍然缺乏治疗选择。darovasertib有望弥补这一缺陷，目前该产品与克唑替尼联合用于初治HLA-A2阴性MUM患者的2/3期临床试验已正式启动。
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编辑 | 姚嘉
yao.jia@PharmaDJ.com