赛诺菲正撤出肿瘤赛道，转向免疫和炎症领域，除了继续为Dupixent开疆扩土，下一代重磅疗法也在开发路上。
“百亿美元分子系列”回顾
修美乐的接班者出现了。
赛诺菲自免管线的头号选手Dupixent（dupilumab，度普利尤单抗），2023年营收达到107.15亿欧元（折合美元约为115亿），首次突破百亿美元大关。预计到2024年，该药将以130亿欧元挤进全球畅销药TOP3榜单，并接替修美乐成为自免赛道的“新王”。
图片来源｜赛诺菲2023年财报
“虽然Dupixent今年将实现130亿欧元的收入，但应得收入的渗透率为9%。本应使用Dupixent的患者中有91%没有接受治疗。”赛诺菲首席执行官Paul Hudson曾在今年1月JPM大会上表示，有超过1亿名患者符合Dupixent治疗条件，但目前为止只有近百万人正在接受治疗。
随着渗透率提升及新适应症拓展，未来7年，赛诺菲预计Dupixent的营收将以低两位数的复合年增长率持续增长，直到2030年专利到期。
适应症版图继续扩大
与修美乐一样，Dupixent具备广谱特性。此前，该药已在全球获批特应性皮炎（AD）、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉病（CRSwNP）、嗜酸性食管炎、结节性瘙痒症（PN）等适应症。在中国，Dupixent已被批准用于治疗AD、PN及哮喘患者的维持治疗。
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其中，特应性皮炎作为Dupixent的重要适应症，适用人群已从成人拓展至6个月及以上儿童，基本覆盖全年龄段患者。今年1月，FDA还更新了该药治疗AD的标签，增加了针对12岁及以上、手和/或脚症状未受控制的中度至重度AD患者的疗效和安全性数据。
AD是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病。根据沙利文数据，该病在2019年全球患者已超6亿人。作为首个针对成人中重度AD的靶向生物疗法，Dupixent可显著改善患者皮肤清洁及疾病总体范围和严重程度。
同时，赛诺菲正进一步挖掘Dupixent的潜力。
就在今年2月，该药在日本获批全球第6个适应症——慢性自发性荨麻疹（CSU）适应症。CSU是慢性荨麻疹中最常见的类型，可导致持续瘙痒和衰弱，大约一半的患者使用抗组胺药仍无法控制病情。而在名为LIBERTY-CUPID的3期试验中，Dupixent作为抗组胺药的附加疗法，可显著降低患者瘙痒严重程度。
Dupixent在CSU中的治疗潜力 图片来源｜赛诺菲公开资料
Dupixent另一个备受期待的适应症则是慢性阻塞性肺病（COPD）。COPD是一种全球常见的慢性病，2019年患者人数已超过2亿，但十多年来鲜有新药获批。Dupixent有望改变该病治疗格局。
在名为BOREAS和NOTUS的3期试验中，Dupixent治疗组的52周中重度COPD急性加重发生率分别比安慰剂显著减少30%和34%，并能迅速且显著地改善患者的肺功能持续至第52周。
基于这些积极结果，FDA已授予Dupixent优先审评资格。NOTUS研究的共同主要研究者Surya Bhatt教授曾在赛诺菲新闻稿中表示，Dupixent降低急性加重的幅度是从未在既往任何一种其他生物制剂的3期慢阻肺病临床试验中观察到的。
最新消息显示，这项申请已被FDA推迟审批，修订后的目标行动日期为2024年9月27日。同时，中国和欧盟也正在审评Dupixent治疗COPD的监管申请，欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）还曾给出建议批准的积极意见。
此外，Dupixent还在开展治疗原因不明的慢性瘙痒、大疱性类天疱疮(BP)、嗜酸细胞性胃肠炎等适应症的3期临床，治疗溃疡性结肠炎的项目也已进展至2期阶段。其中，针对BP的3期临床数据将在今年下半年读出，并有望于2025年在美国递交上市申请。
狙击2性炎症疾病
作为仅次于癌症的第二大治疗领域，自免赛道向来水深鱼大。比如艾伯维的修美乐和Skyrizi、强生的Stelara、诺华的Cosentyx等，它们在2023年的营收分别达到144.04亿美元、77.63亿美元、108.58亿美元、49.80亿美元，均为名副其实的重磅炸弹。
Dupixent之所以能脱颖而出，离不开其在2型炎症中的独特作用机制。
2型炎症是一种复杂的免疫反应，会导致皮肤、呼吸、消化等多个系统的屏障功能障碍，从而引起特应性皮炎、哮喘、CRSwNP等多种慢性疾病。研究发现，IL-4和IL-13是2型炎症关键和中心驱动因素。
早在2007年11月，赛诺菲就与再生元达成合作，以利用后者专有的VelociSuite技术开发全人源单克隆抗体。在此合作框架下，可靶向结合IL-4和IL-13共有受体IL‑4Rα的Dupixent随之诞生。
Dupixent的作用机制 图片来源｜赛诺菲公开资料
据悉，Dupixent能以极高的特异性对IL-4和IL-13进行系统性抑制，这使其在疗效和安全性上更具优势。疗效方面，抑制IL-4可从上游靶向炎症启动和传播，并阻止Th2细胞和肥大细胞扩增，抑制IL-13可防止炎症和结构组织变化；安全性方面，Dupixent有助于恢复屏障功能，重新平衡微生物组，减少副作用，并降低细菌和病毒感染的风险。
据赛诺菲公开资料，Dupixent旨在解决所有2型炎症相关的疾病，具体适应症的优先开发顺序则是根据真实世界的证据和KOL审查来确定。
玩家越多，蛋糕越大？
事实上，自免早已成为各大型药企竞相角逐的主战场。强生、BMS、Biogen等围绕自免管线纷纷展开收购。赛诺菲也不例外，免疫学正成为其押宝重点。
6月18日，赛诺菲宣布为Belharra公司提供7亿美元资金，以支持后者免疫学领域小分子药物研发。而在去年12月的研发日上，赛诺菲更是公布了12款重磅炸弹管线中的9款均为针对免疫和炎症领域，且每款药物的销售峰值均有望超过20亿欧元。
自免新药研发热潮也已蔓延至中国。据研发客不完全统计，在A股和H股上市近80家新药研发“活跃分子”中，超5成入局自免赛道，在研自免产品合计近百款。除去TNFα和IL-12/23这类传统靶点，JAK、IL-17A、IL-4R等新靶点正在吸引广泛关注。
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在此背景下，未来Dupixent的全球市场还能持续增长吗？
创新疗法在关键自免市场的渗透率 图片来源｜赛诺菲公开资料
“这个市场对每个人来说都足够大。”赛诺菲CEO曾在JPM大会上表示，当下关键的免疫学市场仍然渗透不足，即便是银屑病等症状严重的疾病，创新疗法的渗透率仍不到50%。这个领域需要更多的发声、患者教育和投资来吸引目光，随着玩家增多，病人群体扩大，Dupixent的市场份额也将进一步提升。
沙利文报告显示，全球各类自免疾病患者规模近5亿人，2022年该领域药物市场规模约达1323亿美元，预计到2030年将达到1760亿美元。
面对蓝海，赛诺菲正乘胜追击，以期寻找更多自免爆款。
赛诺菲重点研发项目 图片来源｜赛诺菲公开资料
比如潜在峰值销售20亿～50亿欧元的抗IL-33单抗itepekimab。它有望于2025年在美国和欧盟递交COPD的上市申请，与Dupixent联合可覆盖不同COPD人群的治疗需求。
再如潜在峰值销售超50亿欧元的amlitelimab。这是一款被赛诺菲视为“可能改变游戏规则”的抗OX40L抗体，它有潜力治疗哮喘、化脓性汗腺炎、硬皮病、乳糜泻和脱发等一系列自免疾病。
另外还有赛诺菲备受看好的口服TNFα抑制剂SAR441566。它兼具了口服便利性和抗体疗效，目标是在TNF类产品的所有适应症中领先于生物制品，潜在峰值销售也在50亿欧元以上。
编辑 | 姚嘉
yao.jia@PharmaDJ.com