阿斯利康供稿
2024年9月， 两场全球级肿瘤学术大会——2024年世界肺癌大会（WCLC）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）先后召开。透视这两场大会，阿斯利康第三代EGFR抑制剂（EGFR-TKI）奥希替尼公布的多项研究进展如同风向标一般存在。
肺癌领域是阿斯利康的“王牌”领域。从20年前第一代EGFR-TKI吉非替尼，到如今屡创历史的第三代EGFR-TKI奥希替尼，以及中国首个单靶点MET 抑制剂赛沃替尼、中国首个PD-L1 度伐利尤单抗和与第一三共联合开发的抗体偶联药物（ADCs），在肺癌布局上，阿斯利康在全球范围内已拥有免疫、靶向、ADC三种治疗方案。这二十年来，阿斯利康在肺癌药物研发和治疗领域一直居于引领之位，推动了肺癌乃至肿瘤诊疗医疗变革，也给不同地区、国家的研究者、医生和患者带来助益。
在中国，肺癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1]，透视WCLC和ESMO，不难看出无论是EGFR-TKI，还是免疫治疗，还是ADC药物，在肺癌治疗领域，包括阿斯利康在内的创新力量将不断革新技术和疗法，争分夺秒，与疾病竞赛，不断将新产品带给患者。阿斯利康预计到2030年，将有9个新产品、26个新适应症在中国获批上市，全球的愿景是有三分之二的肺癌患者获益于阿斯利康的药物。
探索迭代20年：作为药物奠基石的EGFR
从20世纪下半叶开始，肺癌的治疗史中比重最大的一部分是对EGFR药物的探索史。EGFR药物地位在肺癌治疗界举足轻重，这是由于在EGFR-TKI出现后，肺癌的治疗模式迎来翻天覆地的变革，肺癌患者的总生存期（OS）不断在延长。
肺癌分为SCLC（小细胞肺癌）和NSCLC（非小细胞肺癌）两大类，其中NSCLC占据了大多数。而EGFR突变在亚洲人和欧美人中发生比例不同，超过50%的亚洲肺腺癌患者可检测到EGFR突变，远高于欧美地区[2]。
2006年，IPASS临床研究成为EGFR突变NSCLC（非小细胞肺癌）患者治疗之路的关键节点。此后，第一代EGFR-TKI吉非替尼被FDA批准用于EGFR突变NSCLC的治疗，敲开了以靶向治疗为代表的精准治疗在肺癌领域的大门。然而，新的挑战又来了，第一代EGFR上市没多久就在患者中间出现了耐药性，且约50%~60%的耐药案例是由EGFR基因ATP结合位点T790M的“门户”突变所致。为解决这个问题，第二代EGFR出现了，但不良反应显著增加，且未能有效解决T790M突变的耐药问题。
新的临床未被满足的治疗需求增加，促使了第三代EGFR-TKI的问世。2017年，全球首个第三代EGFR-TKIF奥希替尼获批用于治疗既往EGFR-TKI治疗失败伴T790M突变NSCLC。在这20年里，该药物的8个临床研究先后登顶国际学术顶刊《新英格兰医学杂志》（NEJM），其中5个重磅研究改变了肺癌的临床诊疗实践，也为中国从早期到晚期的EGFR突变肺癌患者带来生命福祉。
目前，奥希替尼还在向着更新、更多的治疗模式继续探索：ESMO和WCLC期间公布了奥希替尼的LAURAIII期临床研究进展：在根治性放化疗后，治疗EGFR敏感突变III期不可切除NSCLC的中枢神经系统和远处转移的疗效以及中国队列的疗效。此前，在今年6月召开的2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，LAURA公布了主要研究终点——无进展生存期（PFS）。目前，该疗法已被FDA授予了优先审评和突破性疗法认定，并被中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入优先审评，有望明年在中国获批上市。
精准联合疗法：多角度攻克肺癌新征程
目前，奥希替尼在中国获批的适应症已涵盖EGFR突变NSCLC晚期二线、晚期一线和早中期（IB-IIIA）术后辅助治疗。不过，单一治疗药物或方案通常难以实现最佳治疗目标，联合疗法已被公认为是肺癌临床治疗的未来发展的关键趋势之一。
为了获得肺癌治疗方法的进一步变革，联合疗法的研究也在不断进行和更新。就在今年6月，奥希替尼联合化疗一线治疗晚期EGFR敏感突变NSCLC的适应症在中国获批，可进一步延长晚期肺癌患者的生命。在此次WCLC上，两项重磅简短口头报告显示了奥希替尼联合化疗一线治疗晚期EGFR敏感突变NSCLC患者的FLAURA2 III 期试验的新数据：治疗高肿瘤负荷和基线中携带TP35突变患者的疗效。
而在WCLC会上另一项亮眼的“双靶联合”临床研究FLOWERS由中国专家领衔，阿斯利康支持，荣登“主席研讨会”，公布了奥希替尼联合或不联合赛沃替尼一线治疗EGFR敏感突变阳性合并原发MET扩增或MET过表达的局部晚期或转移性NSCLC的初步疗效。
在SCLC领域，联合疗法也成为了推动潮水的方向。一项由中国专家领衔，阿斯利康支持的DURABLE研究也在WCLC期间做口头报告，公布了度伐利尤单抗联合抗血管生成药物维持治疗广泛期小细胞肺癌患者的无进展生存期（PFS）。
此外，为充分挖掘现有产品的治疗潜力使得更多的肺癌患者获益，阿斯利康还在携手生态圈合作伙伴探索更多联合治疗方案。自启动以三代EGFR-TKI 为基础的“肺癌靶向联合科研合作专项”以来，已有超过10 家本土制药公司提出申请，目前已与石药集团、晨泰医药、勤浩医药开展了合作，包括2项联合治疗的注册研究以及两项新机制药物联合研究。
未来革新变局：ADC和免疫双抗蓄势待发
从靶向到免疫再到ADC以及双抗疗法等，在肺癌治疗领域，时不时有新的研究开启。而新疗法与技术的每一次跃进，都牵动着未来的治疗图景。而这一次，纵观整个2024 WCLC和ESMO大会，下一波药物创新的浪潮已在ADC、双抗等阵地蓄势待发，阿斯利康的身影尤其活跃，彰显着一股新兴力量。
阿斯利康和第一三共联合开发的靶向TROP2 ADC datopotamab deruxtecan、靶向HER2 ADC德曲妥珠单抗的快速发展，正在开辟着ADC诊疗的新格局。
一项探索datopotamab deruxtecan临床治疗结局与生物标志物表达关系的研究入选了本次WCLC 的主席研讨会（Presidential Symposium），研究显示，由阿斯利康专有的定量连续评分 (QCS) 计算病理学平台检测的TROP2 表达水平可预测晚期或转移性NSCLC 患者接受datopotamab deruxtecan 治疗的预后[3]。与此同时，datopotamab deruxtecan的TROPION-Lung01研究也揭开了OS最终分析结果的面纱[4]，基于该研究，已进入了FDA 的上市申请审查中。
另外，德曲妥珠单抗治疗经治的HER2过表达不可切除晚期NSCLC患者的DESTINY-Lung03 Ib期试验也亮相了WCLC。目前，这款ADC已经在欧美地区获批了晚期HER2突变NSCLC等多个适应症，预计于今年内将在中国获批用于晚期经治的HER2突变NSCLC，登陆的地理版图将进一步拓宽。
此外，涉及双特异性抗体药物的研究进展数据亮相，意味着阿斯利康或许能够进一步推动下一波免疫疗法浪潮：rilvegostomig（一种抗PD-1/TIGIT双特异性药物）治疗转移性NSCLC患者的 ARTEMIDE-01 I 期试验的疗效以及volrustomig（PD-1/CTLA-4）联合化疗一线治疗晚期NSCLC患者的Ib/II期试验数据。
结语
从EGFR靶点发现，到免疫治疗再到ADC药物，这二十年来，肺癌领域越来越多的创新疗法不断被推出，新的技术和产品的上市之路，也是肺癌临床诊疗水平的提升之路。这二十年来，中国肺癌患者的五年生存率在所有癌种中提升幅度最大，从过去的较低水平显著提升至28.7%[5]。这是中国医药科学技术的丰碑，也是企业和患者的双赢。
阿斯利康中国副总裁、肿瘤业务肺癌事业部负责人张凌燕表示：“阿斯利康在肺癌领域深耕的20多年年里，我们已通过靶向和免疫药物实现了覆盖肺癌全疾病周期的治疗。如今，我们还在加速创新药物的研发，不断拓展包括TROP2/ HER2在内的多个靶点的ADC及其联合治疗，也在免疫单抗/双抗、靶向治疗等组合疗法中做着更多探索和研究，以推动肺癌诊疗的不断革新，助力‘健康中国2030’癌症防治目标的实现”。
未来，阿斯利康将通过自主研发、合作开发、联合研究、全球授权合作4个方式在创新疗法上持续发力，书写更辉煌的肺癌诊疗篇章。
资料来源：
1. Bingfeng H, Rongshou Z, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. Journal of the National Cancer Center. 20242. Brazel D, Kroening G, Nagasaka M. Non-small cell lung cancer with EGFR or HER2 exon 20 insertion mutations: diagnosis and treatment options. BioDrugs, 2022, 36（6）: 717-729. doi: 10.1007/s40259-022-00556-43. https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/novel-computational-pathology-based-trop2-biomarker-for-dato-dxd-was-predictive-of-clinical-outcomes-in-patients-with-nsclc-in-tropion-lung01-phase-iii-trial.html4. https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/dato-dxd-showed-median-overall-survival-of-146-months-in-patients-with-advanced-nsclc-in-tropion-lung01-phase-iii-trial.html5. Zeng H, Zheng R, Sun K, et al. Cancer survival statistics in China 2019-2021: a multicenter, population-based study. J Natl Cancer Cent. 2024;4(3):page. DOI: 10.1016/j.jncc.2024.06.005
声明：本材料不用于推广目的，材料涉及阿斯利康尚未获批的产品或适应症，不可作为临床用药建议。