2024年ESMO ASIA大会上，由上海市胸科医院的陆舜教授牵头开展的一项评估抗BTLA单抗tifcemalimab联合特瑞普利单抗和多西他赛用于免疫经治鳞状非小细胞肺癌（Sq-NSCLC）患者二线治疗疗效和安全性的I/II期临床研究初步数据以壁报（摘要编号：#644P）形式在大会上首次公布，展现了“抗BTLA+抗PD-1”双免联合疗法在NSCLC免疫治疗再挑战领域的巨大潜力，结果显示：
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客观缓解率（ORR）为24.2%，疾病控制率（DCR）达84.8%。中位缓解持续时间（DoR）为5.3个月。
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中位无进展生存期（PFS）为5.7个月，中位总生存期（OS）尚未达到，1年OS率为62.3%。
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安全性可管理，最常见的治疗期间出现的不良事件（TEAE）主要为白细胞计数下降（73.2%）、中性粒细胞计数下降（73.2%）和贫血（73.2%）。
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此前该研究的队列5——广泛期小细胞肺癌一线治疗队列的初步结果已在今年ASCO大会首次公布，也显示出令人鼓舞的临床缓解率，吸引了众多学者关注和讨论。
图：壁报展示
研究设计
该研究是一项多队列、开放标签、多中心的Ib/II期临床研究（NCT05664971），旨在晚期肺癌患者中评估tifcemalimab联合特瑞普利单抗和化疗治疗的安全性和疗效。研究共分为5个队列，其中队列2纳入既往接受一线含铂化疗和抗PD-(L)1治疗失败的晚期Sq-NSCLC患者，研究包括安全导入期和扩展期。所有患者接受tifcemalimab（200mg，iv，Q3W）联合特瑞普利单抗（240mg, iv，Q3W）和多西他赛（起始剂量60mg/m2，如耐受则上调至75mg/m2，iv，Q3W）治疗，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或完成tifcemalimab 和特瑞普利单抗2年治疗。主要终点包括安全性和研究者根据RECIST v1.1标准评估的ORR。此次大会上首次公布了该队列的初步结果。
研究结果
患者基线特征
自2023年2月9日至2023年11月3日，共入组41例患者，其中34例患者接受75mg/m2剂量的多西他赛治疗。中位年龄为65岁（范围：53-80岁），90.2%的患者为男性，56.1%的患者为IVA期。
疗效数据
截至2024年6月25日，中位随访时间为8.7个月。
33例疗效可评估患者（接受75mg/m2剂量的多西他赛治疗）中，ORR为24.2%，DCR为84.8%，中位DoR为5.3个月（表1，图1-2）。
表1. 疗效数据
图1. 最大肿瘤消退率
图2. 治疗持续时间和疗效
中位PFS为5.7个月（95% CI: 3.8, 6.9）（图3），中位OS尚未达到，6个月和12个月的OS率分别为85.3%和62.3%（图4）。
图3. PFS生存曲线
图4. OS生存曲线
安全性和耐受性
截至2024年6月25日，97.6%的患者发生了TEAE，最常见的TEAE包括白细胞计数下降（73.2%）、中性粒细胞计数下降（73.2%）和贫血（73.2%）。其中≥3级TEAE发生率为82.9%（34例）。4例（9.8%）患者因TEAE停药。12例（29.3%）患者发生了免疫相关不良事件（irAE），其中5例（12.2%）发生了≥3级irAE。
研究结论
综上，tifcemalimab联合特瑞普利单抗和多西他赛二线治疗免疫经治Sq-NSCLC显示出具有潜力的抗肿瘤活性，ORR为24.2%，DCR达84.8%，中位PFS为5.7个月，1年OS率为62.3%，且安全性可管理，值得在晚期肺癌经治人群中开展III期研究，以进一步评估“Tifcemalimab+特瑞普利单抗“该双免联合疗法。
关于特瑞普利单抗注射液（拓益®）
特瑞普利单抗注射液（拓益®）作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，获得国家科技重大专项项目支持，并荣膺国家专利领域最高奖项“中国专利金奖”。
特瑞普利单抗至今已在全球（包括中国、美国、东南亚及欧洲等地）开展了覆盖超过15个适应症的40多项由公司发起的临床研究。正在进行或已完成的关键注册临床研究在多个瘤种范围内评估特瑞普利单抗的安全性及疗效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肾癌及皮肤癌等。
截至目前，特瑞普利单抗已在中国内地获批10项适应症：用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗（2018年12月）；用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗（2021年2月）；用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗（2021年4月）；联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗（2021年11月）；联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或远处转移性食管鳞癌患者的一线治疗（2022年5月）；联合培美曲塞和铂类用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗（2022年9月）；联合化疗围手术期治疗，继之本品单药作为辅助治疗，用于可切除IIIA-IIIB期非小细胞肺癌的成人患者（2023年12月）；联合阿昔替尼用于中高危的不可切除或转移性肾细胞癌患者的一线治疗（2024年4月）；联合依托泊苷和铂类用于广泛期小细胞肺癌一线治疗（2024年6月）；联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于经充分验证的检测评估PD-L1阳性（CPS≥1）的复发或转移性三阴性乳腺癌的一线治疗（2024年6月）。2020年12月，特瑞普利单抗首次通过国家医保谈判，目前已有10项获批适应症纳入《国家医保目录（2024年）》，是目录中唯一用于黑色素瘤、非小细胞肺癌围手术期、肾癌、三阴性乳腺癌治疗的抗PD-1单抗。2024年10月，特瑞普利单抗用于复发/转移性鼻咽癌治疗的适应症在中国香港获批。
在国际化布局方面，特瑞普利单抗目前已在美国、欧盟、印度、英国、约旦等国家和地区获得批准上市。此外，澳大利亚药品管理局（TGA）和新加坡卫生科学局（HSA）分别受理了特瑞普利单抗联合顺铂/吉西他滨作为转移性或复发性局部晚期鼻咽癌成人患者的一线治疗，以及作为单药治疗既往含铂治疗过程中或治疗后疾病进展的复发性、不可切除或转移性鼻咽癌的成人患者的上市许可申请。
关于Tifcemalimab
Tifcemalimab（TAB004/JS004）是君实生物自主研发的全球首个进入临床开发阶段（first-in-human）的抗肿瘤重组人源化抗BTLA（B和T淋巴细胞衰减因子）单克隆抗体。目前，tifcemalimab已获准进入III期临床研究阶段，另有多项联合特瑞普利单抗的Ib/II临床研究正在中国和美国同步开展中，覆盖多个瘤种。
Tifcemalimab所针对的BTLA靶点于2003年发现，为CD28受体家族成员1。它具有单个IgSF V细胞外域，其序列与其他CD28家族分子（例如PD-1和CTLA-4）具有相似性。
BTLA在T和B淋巴细胞以及树突状细胞亚群上表达。BTLA与其配体HVEM（Herpes virus entry mediator，疱疹病毒侵入介质）的相互作用于2005年被发现，HVEM是在造血系统中广泛表达的TNF受体，被确定为BTLA的配体2。
BTLA是一种免疫球蛋白相关性膜蛋白，其蛋白结构类似于跨膜受体CTLA-4和PD-1。在正常生理情况下，BTLA与其配体HVEM结合后，可以抑制淋巴细胞的过度活化，防止免疫系统对自身的损伤2。
Tifcemalimab通过结合BTLA，阻断HVEM-BTLA的相互作用，从而阻断BTLA介导的抑制性信号通路，最终达到激活肿瘤特异淋巴细胞的作用。
【参考文献】
Watanabe, N., Gavrieli, M., Sedy, J.R., Yang,J., Fallarino, F., Loftin, S.K., Hurchla, M.A., Zimmerman, N., Sim, J., Zang, X., et al. (2003). BTLA is a lymphocyte inhibitory receptor with similarities to CTLA-4 and PD-1. Nat Immunol 4, 670-679.
Sedy, J.R., Gavrieli, M., Potter, K.G., Hurchla, M.A., Lindsley, R.C., Hildner, K., Scheu, S., Pfeffer, K., Ware, C.F., Murphy, T.L., et al. (2005). B and T lymphocyte attenuator regulates T cell activation through interaction with herpesvirus entry mediator. Nat Immunol 6, 90-98.