• 早期的微光基因曾做过重要战略调整，包括暂停地贫管线、重点突破专利约束；
• 公司正在摸索新的发展模式，除了对外授权，还开发表观遗传基因编辑管线；
• 高血脂和乙肝项目预计在明年上半年申报IND。
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2025年伊始，微光基因步入第四个年头。放眼全球，一家诞生于疫情期间、生机渺茫的Biotech，依靠战略调整和自我造血穿越资本寒冬，这种求生故事可谓行业的一个缩影。
2022年前后是微光基因发展的关键转折点。彼时公司果断调整策略，停止基因编辑造血干细胞管线的跟随式研发，集中力量突破底层专利，将未来产品开发目标锁定为体内基因疗法管线。
微光基因CEO胡洋博士近日在接受研发客采访时表示：“体外基因编辑的主角是不同的细胞，基因编辑更多是工具。而体内基因编辑更有望成为成本和产能瓶颈更小的‘标准型药物’，只要递送精准，其可覆盖的疾病种类超过体外疗法，未来在商业化方面优势突出。”
胡洋在基因编辑、蛋白组学领域有多年学术研究经历，曾就读于中山大学松阳洲教授实验室，并且在生物医药行业有丰富的投融资经验。
事实证明，微光基因的正确决策帮助公司幸运地存活了下来。2024年以来，该公司的技术平台已对外授权给多家公司，体内管线也陆续进入临床前申报阶段。眼下，这家新锐正穿越阴霾，迎接希望的曙光。
慢下来，是为了快一点
微光基因成立于2021年底，当时正经历着新型基因编辑药物的研发热潮。
那一年，BioSpace评选出的25家年度新一代生物新锐中，CGT公司占一半以上；全球10多家基因编辑新锐获得过亿美元大额融资，明星公司Caribou更是在一年内累计融资4.19亿美元。
起初，微光基因计划率先开展基于碱基编辑的地中海贫血体外细胞编辑项目。这是多数Biotech采用的稳健策略，先运用尚在专利期的成熟基因编辑工具，迅速跟进海外已有管线以保障推进速度，同时开发新型工具，力求快速完成多轮融资。
然而，2022年资本寒冬来袭，曾任职于广发、中信证券投行部多年的胡洋敏锐察觉，“投资机构对接速度放缓，基因编辑行业投资逻辑生变，原本的地贫项目恐难再吸引投资人。”
原因主要在于商业化的可行性。自体造血干细胞疗法用于罕见病，定价高、受众小、支付端能力受限，在底层专利没有突破的情况下，想要出海或者对外合作也困难极大。
要知道，由于重重专利，海外CRISPR/Cas9基因编辑疗法需支付巨额专利许可费，Vertex就是典型的案例。
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更要紧的是，如果微光基因继续把细胞治疗管线推进至CMC及临床阶段，就要考虑是否自建厂房，人力和财力的投入也将大幅上升。胡洋粗略算了下，如果按照原计划推进，公司手上的资金最多只能撑到2023年上半年。
重新审视公司处境后，他决定停止体外基因编辑管线跟随，将有限的资源用于更有前景和团队最擅长的地方——搭建和突破具有适配体内基因编辑且具有自主知识产权的底层技术平台，之后聚焦开发体内基因编辑管线。
“体外基因编辑从CMC开始，到生产、临床、商业化，越往后投入越大。体内基因编辑恰恰相反，前期如果能很好的解决科学和工具方面的问题，后期理论上会越走越轻松。”胡洋说。
研发客主编毛冬蕾、编辑陈小娟拜访微光基因，与胡洋（左一）合影。
寻找基因编辑的未来
理想的体内编辑工具需具备多个条件，包括更安全可控、更少的伦理问题、极高的编辑效率、拥有自主知识产权等。
由于不同的新型基因编辑工具通常都依赖CRISPR蛋白来进行基因组的定位，即以Cas蛋白为基础，再融合不同的工具酶，才能实现新功能。而且，新型编辑工具开发周期漫长、难度颇高，还充满不确定性。鉴于此，微光基因的研发团队决定采取多个工具模块并行开发的策略。
“我们的核心目标是要突破底层专利，再上临床，并行开发多个不同工具模块可以缩短开发周期，提高研发产能利用率，进一步提升容错率。”胡洋说。
两年后，这家新锐不仅在多个领域摆脱专利约束，还找到了新的发展模式：一方面是对外授权其Cas蛋白和碱基编辑器用于体外细胞编辑，另一方面是选择更有潜力的表观遗传编辑、VLP载体等技术开发体内基因治疗管线。
在胡洋看来，无论是双链还是单链断裂，CRSIPR/Cas切割和碱基编辑均会造成DNA损伤和DNA序列永久改变，且其突变存在一定随机性，从而带来不可忽视的潜在遗传风险和伦理问题。因此，这类疗法更适合用于罕见病，即修复或终止本身就存在异常问题的基因。
相较之下，表观遗传编辑的安全性更好。它通过甲基化策略精准调控，关闭目标基因，不改变DNA序列就能长久调控目的基因表达，不会有基因片段的随机插入/缺失，规避了DNA编辑疗法的遗传与伦理风险，这使其潜在应用范围可拓展至更广泛的非罕见病领域。
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“基因编辑的技术迭代很快，核心目的是利用其精准度和长效性实现单次给药即可治愈疾病。”胡洋进一步表示，“现阶段的竞争关键也很明显，不管是哪一代编辑工具，最后开发出来的产品其实都是跟siRNA、ASO等核酸疗法作对比。这个过程就像当初降脂领域抗体超越小分子，而后siRNA又超越抗体。”
当下整个小核酸的市场主要集中在肝脏慢病和罕见病。诸如高血脂、乙肝、高血压等，这些药物市场本身都极具潜力。如果能进一步利用体内编辑技术开发出“单次治愈性”产品，将有望迭代现有治疗方式，市场前景广阔。
“目前来看，表观遗传编辑是最有可能迭代小核酸药物的基因编辑工具，也是基因编辑领域真正能做出大药的一个很好的机会窗口。它可以实现超长效且高效抑制基因表达，抑制效率甚至可以超过Cas9直接敲除。这也是所有针对DNA和RNA工具中脱靶风险最小的，可以理解为是一个几乎零脱靶的工具。”胡洋说。
据悉，表观遗传编辑即便脱靶去到非靶向区域，也得是在一个基因的promoter上，且周围正好有足够长的CpG区域和足够强的结合力，才有可能通过甲基化实现长效性印迹，而这种长效脱靶影响的概率极低。
此外，微光基因还同步开发了更适配基因编辑的递送系统，包括与合作伙伴共同开发成熟的LNP用于肝内递送，自主研发结构独创的病毒样颗粒（VLP）用于肝外靶向递送。
据胡洋介绍，团队在设计VLP时去掉了有专利问题和整合风险的结构，并通过创新设计，使其包装滴度、递送效率和安全性均提升到国际最顶尖水平，且不存在任何专利风险。
“这种创新VLP载体可以在体内高效递送RNP复合体，理论上是瞬时表达代谢最快、脱靶最低的工具，尤其适用于对毒性耐受低而对安全性要求极高的神经细胞、眼睛、成体干细胞等。”胡洋说。
有意思的是，微光基因在表观遗传编辑和VLP递送系统上对标的Chroma及Nvelop已于2024年12月进行合并，同时完成新一轮融资，使得两家公司近两年累计融资超3亿美元。
“看来大家对于更安全的编辑工具和递送工具的追求目标是相同的。”胡洋表示，“我们有信心在这两个领域不受专利限制，并在效率上实现赶超。”
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两款产品预计明年申报IND
就在刚刚过去的2024年12月，由基因编辑先驱张锋教授创立的Editas Medicine几乎做了与微光基因当年一样的战略转型：从体外基因编辑转到体内赛道，停止开发体外基因编辑疗法reni-cel。
不同的是，reni-cel处于镰状细胞病的晚期临床和β地中海贫血的早期临床阶段。而当下这类患者已有类似的治疗选择，即Vertex的Casgevy和Bluebird Bio的Lygenia。这也让Editas在本次转型中股价暴跌20%。
2024年以来，微光基因团队开发的高活性、低脱靶基因编辑工具enCas12Ultra，先后吸引博腾生物、楷拓生物、近岸蛋白、濒湖生物、赛业生物等合作；体内基因编辑管线也进展顺利，针对高血脂和乙肝的两款产品预计在明年上半年可申报IND。
据胡洋介绍：“在小鼠上的实验数据显示，我们的表观遗传编辑器在降低LDL-C、PCSK9方面媲美甚至优于国际金标准工具CRISPR-off，基本上可以认为治愈了高胆固醇血症。这种效果能延续到70天且没有任何回调，说明甲基化已经稳定遗传到了分裂的下一代细胞，理论上它就能延续一辈子。”
微光基因表观遗传编辑产品的动物实验数据
临床前实验还显示，微光基因的表观遗传编辑器可实现对HBV序列的高效和长期抑制，HBsAg抑制率最高可超过99%。
通过其创新VLP递送的产品，还在眼睛、肝脏、神经等多种细胞和组织上实现高效编辑，其中针对青光眼靶点可实现90%以上编辑效率。
根据胡洋的构想，凭借表观遗传编辑这一平台技术，公司可以快速布局多条新管线，再通过合作开发或管线授权的策略，高效且高值地实现技术验证和变现，构建资金-技术-管线/产品的有机循环体，打造微光特色研发体系。
“现在，我们更接近公司创立时的初心，就是在大病领域开发‘单次治愈性’产品。”胡洋说。
当被问及如果重回投资人身份会如何投这个赛道时，他重点提及两个方向：一是在大病或罕见病上能把控好风险收益比的体内基因编辑，二是解决好大片段定点插入问题的通用型体外细胞编辑。
编辑 | 姚嘉
yao.jia@PharmaDJ.com
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