2025版中国临床肿瘤学会（CSCO）儿童及青少年白血病诊疗指南重磅更新，在儿童Ph+ALL（费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病）患者中，奥雷巴替尼推荐升级，其中在BCR::ABL激酶区T315I突变患者中升级为I级推荐。针对儿童Ph+ALL患者，奥雷巴替尼突破性疗效与安全性获循证支持，为临床提供关键解决方案。
达沙替尼联合化疗一线治疗儿童Ph+ALL遭遇耐药难题
儿童Ph+ALL（费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病）是急性白血病中预后较差的亚型，占儿童ALL的3%-5%[1]。目前针对儿童Ph+ALL的治疗已形成以酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合化疗为核心的综合策略，并逐步向精准分层与靶向免疫治疗演进。TKI应用于临床以来，儿童Ph+ALL的生存率实现了从20%到60%以上的跨越式提升[2]。TKI通过特异性抑制BCR-ABL1融合蛋白的酪氨酸激酶活性，阻断下游致癌信号通路（如RAS、PI3K/AKT），从而发挥抗癌作用。2023版CSCO儿童及青少年白血病诊疗指南推荐达沙替尼联合化疗作为初治儿童Ph+ALL的一线方案（I级推荐）；BCR-ABL激酶区T315I突变患者可选择普纳替尼、奥雷巴替尼等Ⅲ代TKI（II级推荐）[3]。
然而，尽管达沙替尼联合化疗应用于Ph+ALL儿童治疗取得一定效果，但仍然存在诸多未被满足的临床需求，其中达沙替尼耐药是首要临床痛点。BCR-ABL激酶区突变是Ph+ALL患者对TKI产生耐药的核心机制[4]，常见的突变包括P环突变（E255K）、激活环突变（H396P）、SH2结构区突变（M351T）和守门员突变（T315I）。其中T315I突变使得第315位苏氨酸被异亮氨酸取代，导致达沙替尼因空间位阻无法结合[5]，致使达沙替尼耐药，造成患者不良预后。有研究指出，达沙替尼耐药患者中，T315I突变占比达34.1%，为最常见的BCR-ABL激酶区突变[6]。此外，还存在强化化疗导致骨髓抑制、感染等并发症，针对儿童开展的临床试验数据缺乏等问题。同时，复发/难治病例的治疗仍然是严峻的临床挑战。
CSCO指南权威认可奥雷巴替尼（耐立克®）推荐升级
第三代TKI奥雷巴替尼展现出卓越的耐药突破潜力。奥雷巴替尼直接竞争性结合BCR-ABL1激酶的ATP结合位点，可有效抑制 BCR-ABL酪氨酸激酶野生型及多种突变型（T315I、E255K、G250E、H396P、M351T、Q252H、Y253F等）以及复合突变的活性[7]，显著改善因BCR-ABL激酶区突变而导致的TKI耐药[8]。
因此，2025 CSCO儿童及青少年白血病诊疗指南推荐，在儿童Ph+ALL患者中，奥雷巴替尼推荐升级，其中在BCR::ABL激酶区T315I突变患者中升级为I级推荐。在此次指南更新中，奥雷巴替尼治疗儿童Ph+ALL的推荐等级得到了显著提升[9]，拓展了靶向治疗的应用范围， 将丰富临床用药选择，帮助临床医生根据患者个体情况（如突变类型、治疗反应和耐受性）灵活调整TKI治疗方案。
图1.2025版CSCO儿童及青少年白血病诊疗指南更新，奥雷巴替尼治疗儿童Ph+ALL推荐升级
科学循证奥雷巴替尼（耐立克®）治疗儿童Ph+ALL证据不断积累
近期研究显示，奥雷巴替尼在治疗复发/难治儿童Ph+ALL中，显示出良好的缓解率与安全性。在一项纳入7例复发/难治儿童Ph+ALL患者的回顾性研究中[10]，奥雷巴替尼单药或联合化疗的完全缓解率达80%，在5例可评估病例中4例达到分子学MRD阴性，且严重动脉闭塞事件发生率仅1.6%，优于同属于第三代TKI的普纳替尼；并且，1例CNSL复发患者头痛症状在用药后缓解，3例合并CNS复发的患儿脑脊液白血病细胞快速清除；同时，6例可评估患儿中仅3例出现不良反应（2级肢体疼痛、3级发热感染等），无因不良反应停药病例。该研究首次证实奥雷巴替尼在儿童复发Ph+ALL中兼具高缓解率与良好安全性，尤其对T315I突变及CNSL患者显示显著疗效。后续一项8例病例系列报告进一步验证了这一结果[11]。
图2. 回顾性研究纳入的7例儿童治疗进程与血液、神经微小残留病剩余比例变化
目前，奥雷巴替尼联合Bcl-2抑制剂APG-2575治疗复发/难治Ph+ALL儿童患者的前瞻性临床研究正在开展，1b期试验纳入了10例11-15岁患者（男性6例），其中90%为p190亚型，30%携带T315I/F317L耐药突变。研究采用3+3剂量递增模式，评估奥雷巴替尼联合Bcl-2抑制剂APG-2575的疗效与安全性。结果显示，联合治疗使客观缓解率（ORR）从单药阶段的33.3%显著提升至83.3%，7例可评估患者中5例（71.4%）达到MRD阴性。此外，药代动力学分析证实，儿童患者的药物暴露量与成人相当，且无显著蓄积效应（研究注册号：NCT05599237）[12]。
这些数据为奥雷巴替尼在儿童Ph+ALL中的应用提供了重要循证依据，对耐药突变患者以及复发/难治患者展现出突破性疗效。
专家点评
竺晓凡 教授
中国医学科学院血液病医院
医学博士、硕士生导师主任医师，博士研究生导师
儿童血液病诊疗中心首席专家
国务院特殊津贴专家
天津市有突出贡献专家
国家卫生健康委儿童白血病专家委员会 副主任委员
中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会 候任主任委员
天津市医学会儿科分会血液学组组长
天津市小儿肿瘤专业委员会副主委
《中华儿科杂志》、《中华血液学杂志》等杂志编委
获国家自然科学二等奖、宋庆龄儿科医学奖、五洲女子科技奖、天津市自然科学一等奖等奖项
奥雷巴替尼作为我国自主研发的第三代TKI，在儿童Ph+ALL治疗领域取得了突破性进展。2025版CSCO指南将其对T315I突变患者的推荐等级提升至I级，这一重要更新充分体现了其临床价值。从作用机制来看，奥雷巴替尼直接竞争性结合BCR::ABL1激酶的ATP结合位点，可有效抑制 BCR::ABL 酪氨酸激酶野生型及多种突变型（T315I、E255K、G250E、H396P、M351T、Q252H、 Y253F等）以及复合突变的活性。同时，临床研究数据令人振奋，在复发/难治儿童Ph+ALL中，单药或联合治疗的完全缓解率达80%，分子学缓解率显著，且对CNSL患者同样有效。未来，我们期待更多研究进一步验证其长期疗效，并探索更优化的联合治疗方案，为儿童Ph+ALL患者带来更多治愈希望。
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