劲方医药宣布公司自主开发的口服Pan RAS（ON）抑制剂GFH276临床前研究数据，于当地时间4月27日登陆美国癌症研究协会（AACR）年会壁报展示。GFH276为临床申报阶段的分子胶泛RAS抑制剂，可抑制多数野生/突变型RAS蛋白，在多种携带RAS突变或RTK改变的细胞及肿瘤模型中显示抑瘤活性，临床前研究还展现了GFH276对RAS下游MAPK信号通路的深度抑制。
在多类KRAS突变肿瘤模型中，GFH276显示了相较于海外同类产品的更低起效剂量和更佳药代动力学特征。此外，GFH276在激酶选择性和安全相关靶点测试中展现良好的安全性及靶向特异性；并在多种机理诱导的KRAS抑制剂耐药细胞系中，均保持强效活性、显示多重抗耐药潜力。
摘要标题 | GFH276：Pan RAS (ON) 抑制剂临床前研究展现广谱抗肿瘤活性（摘要编号：389）
抑制多数活化状态的野生/突变型RAS蛋白，并显示对RAS下游MAPK通路的深度抑制
GFH276采用三元复合物（CypA-GFH276-RAS）作用机制，可抑制多数常见、活化状态的野生/突变型RAS蛋白，包括肿瘤中常见的KRAS突变型（G12C、G12D、G12V等）及NRAS、HRAS蛋白。此外，在多种KRAS突变或RTK（RAS通路上游蛋白）改变的细胞系中，GFH276均显示出有效的细胞生长抑制。
RAS通过激活MAPK等下游信号通路，参与调控细胞增殖、迁移及存活等重要生理过程。在KRAS突变细胞及肿瘤模型中，GFH276均显示对MAPK通路ERK1/2蛋白磷酸化水平的迅速、深度抑制。
相较于海外同类产品的更低起效剂量和更佳药代动力学特征
在携带多种KRAS突变（G12C、G12D、G12V、G13D等）的非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌动物模型中，2-3周连续口服GFH276给药、剂量为0.3-3 mg/kg QD 即展现其剂量依赖式抑瘤活性；相较于同周期RMC-6236口服给药10 mg/kg QD的实验动物，GFH276口服给药1或3 mg/kg QD的实验动物即可实现同等或更大的肿瘤消退。
GFH276的起效剂量优势与其优越的药代动力学特征相关：GFH276的在动物体内的清除率显著低于RMC-6236，口服生物利用度则显著高于后者。此外，GFH276在激酶选择性和安全相关靶点测试中未显示对非目标靶点的活性，展现其良好的安全性及靶向特异性。
相较于SIIP结合式KRAS抑制剂的多重抗耐药潜力
RTK重新激活可导致对KRAS抑制剂的适应性耐药出现；相较于第一代已上市KRAS抑制剂（SIIP结合式KRAS抑制剂)，细胞实验显示EGF介导的RTK重激活几乎不影响GFH276对胞内ERK1/2磷酸化的抑制活性，显示了GFH276对抗适应性耐药的机制优势。此外，在多种SIIP（switch II pocket）结合式KRAS抑制剂的获得性耐药细胞模型中，GFH276仍显示有效的抗肿瘤细胞活性，展现其克服SIIP结合式KRAS抑制剂耐药局限的治疗潜力。
关于RAS蛋白及GFH276
RAS蛋白为二元分子开关，在与GDP（二磷酸鸟苷）结合的失活状态和与GTP（三磷酸鸟苷）结合的活化状态之间切换，以此调控RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等通路。RAS的致癌突变导致其 GTP 水解酶活性被破坏，从而令RAS蛋白主要以活化的GTP结合形式存在，会导致细胞恶性增殖和生物行为学的改变。RAS家族蛋白主要分为KRAS、HRAS、NRAS三大类，其中KRAS突变是肿瘤中最常见的基因突变之一。
GFH276为机制独特的口服小分子Pan RAS（ON）抑制剂，采用三复合物作用机制(CypA-GFH276-RAS)，可更高效抑制多数活化状态的野生/突变型RAS蛋白亚型，包括常见的KRAS突变型（G12C、G12D、G12V等）以及NRAS、HRAS亚型蛋白。临床前研究显示，GFH276呈现剂量依赖式的抗肿瘤活性并促进肿瘤消退；与第一代SIIP（switch II pocket）结合型KRAS抑制剂相比，GFH276有望克服现有药物导致的适应性、获得性耐药局限。
关于劲方医药
劲方医药是一家全球布局的创新药物开发企业，聚焦肿瘤、免疫类疾病领域高度未满足的临床需求，以疾病生物学机理和临床转化医学为核心，构建并发挥自主化、一体化研发体系优势，主攻尚无临床验证的创新靶点与适应症，并拥有全球自主知识产权。
自2017年成立以来，劲方医药已建立包含多个自主研发的“全球新”大、小分子项目，多个产品在中国、欧洲、美国进入全球多中心临床试验，包括多项后期或关键性临床研究。达伯特®（氟泽雷塞）为劲方管线中首个国内上市获批产品，也是国内首个、全球第三个上市的KRAS G12C抑制剂，曾获得国家药品监督管理局优先审评及两项突破性疗法资格认定；氟泽雷塞、西妥昔单抗的一线联合疗法也在欧洲进入II期研究，为全球首个KRAS、EGFR抑制剂一线非小细胞肺癌联用治疗方案。
目前，公司已形成RAS靶向疗法的一体化深耕矩阵，并积极拓展其他“全球新”靶向药及新类型疗法管线开发。同时，公司近年来不断深化商业合作网络，已与多个境内外上市公司达成战略授权协议、或开展“全球新”临床合作并已取得积极进展。