急性髓系白血病（AML）是起源于造血干/祖细胞的恶性克隆性增殖性疾病，特征为骨髓中异常未分化原始细胞大量蓄积、增殖并影响正常造血分化功能，主要表现为贫血、出血、感染等症状。AML是中国最常见的白血病亚型，占成人急性白血病的80%，每年新发病例约2-4万例。AML可以发生在任何年龄段，生存率较低。其中，60岁以下AML患者5年生存率为35-40%，60岁以上患者5年生存率为5-15%[1]。
Fms样酪氨酸激酶3（FLT3）是一种受体酪氨酸激酶，对造血干细胞的正常发育起着至关重要的作用。FLT3突变是AML迄今已发现的基因突变中最为常见的类型，高达30%的 AML患者中出现FLT3突变，其中FLT3-ITD突变是最常见类型，伴有该突变的AML患者往往预后较差，复发风险增加，总生存期缩短[2]。
目前，我国针对携带FLT3突变的AML患者的靶向治疗选择极为有限，仅有一款进口药吉瑞替尼可用于FLT3突变的复发/难治性AML，年治疗费用高达80万元。因此，在临床实践中，携带FLT3突变的AML患者往往只能接受与未突变患者相同的传统挽救性化疗方案，但这类治疗方案对FLT3突变患者的临床获益十分有限。FLT3突变的AML的临床治疗至今仍是国内血液肿瘤领域面临的重要挑战。开发具有明确疗效优势、良好安全性和临床可及性的靶向药物是当前临床实践中亟待解决的关键问题。
苯磺酸克立福替尼（以下简称克立福替尼）是东阳光药自主研发的第二代高选择性FLT3口服小分子抑制剂，拟定适应症为FLT3-ITD突变的AML。该药通过干扰FLT3-ITD突变驱动的细胞无限增殖及抗凋亡机制，达到有效治疗AML的目的。目前，克立福替尼单药治疗复发/难治AML正在国内进行III期临床，是国内首个进入III期临床的国产高选择性FLT3抑制剂，研发进度领先。与此同时，其联合化疗针对初治AML患者的Ib/II期临床也正同步开展，展现出全面覆盖不同治疗阶段的潜力。根据 Frost & Sullivan 报告显示，中国AML药物市场规模到2030年将增长至约45亿元。
（图/中国急性髓系白血病患者发病人数，2018-2030E）
临床前数据显示，克立福替尼对激酶FLT3有很强的抑制作用；在皮下移植瘤模型中，克立福替尼最低起效剂量为0.5 mg/kg/d，在中剂量（1.5 mg/kg/d）即可引起肿瘤完全消退，且在停药后可维持肿瘤完全消退的状态。临床结果显示，针对既往仅经历一线治疗的FLT3-ITD（+）的AML患者，相较于在研同靶点药奎扎替尼（基于非头对头数据），克立福替尼40mg完全缓解/完全缓解伴部分血液学恢复率（CR/CRh率）（30.8% VS 11%）、CR率（7.7% VS 4.1%）均更优；在安全性方面，克立福替尼导致QT间期延长的心脏毒性安全风险较奎扎替尼更低。克立福替尼在临床前及临床I期研究中均表现出显著的抗肿瘤活性及良好的安全性，展现出广阔的临床应用前景。
克立福替尼I期临床结果先后入选2022年第27届欧洲血液学协会年会（壁报交流）和2023年第65届美国血液学会年会（Poster展示）。其创新的结构设计于2025年发表于全球顶级药化期刊J. Med. Chem.
（图/克立福替尼临床研究以Poster入选2023第65届美国血液学会ASH大会交流）
（图/克立福替尼临床研究在2022第27届欧洲血液学协会年会EHA进行壁报展示）
2024年11月25日，东阳光药与三生制药旗下沈阳三生制药有限责任公司（以下简称沈阳三生）就克立福替尼达成国内商业化合作。该产品上市后，将依托沈阳三生在血液肿瘤领域成熟的销售网络和专业推广能力，加速市场渗透。凭借其显著的临床优势和可及性提升，中国区销售峰值有望达30-40亿人民币，成为血液肿瘤领域的重要治疗选择。根据全球白血病及AML患病率，克立福替尼全球销售潜力可达10亿美金。
东阳光药将肿瘤领域作为战略重点之一，聚焦血液肿瘤和高发胃肠道肿瘤等临床需求未满足的领域，坚持差异化研发策略，以显著临床获益为目标。公司布局了20+个创新管线，覆盖合成致死、肿瘤免疫、TCE、CAR-T、ADC等前沿技术，其中3个已进入II/III期临床，早期管线具备FIC/BIC潜力。同时，公司积极探索联合疗法和创新治疗模式，旨在为患者提供更优解决方案，助力全球肿瘤治疗水平提升。
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参考文献：
[1] Miller KD, Nogueira L, Mariotto AB, et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2019[J]. CA Cancer J Clin, 2019, 69(5): 363-385.
[2] Kottaridis PD, Gale RE, Frew ME, et al. The presence of a FLT3 internal tandem duplication in patients with acute myeloid leukemia (AML) adds important prognostic information to cytogenetic risk group and response to the first cycle of chemotherapy: analysis of 854 patients from the UnitedKingdom Medical Research Council AML 10 and 12 trials[J]. Blood, 2001, 98(6): 1752-1759.