•礼来口服小分子GLP-1经受住安全性考验，胰淀素类似物、肌肉保留剂分别与替尔泊肽联用实现强强联合；
•司美格鲁肽、组合疗法CagriSema、GLP-1/胰淀素双靶点药物不断刷新减重记录；
•中国公司朝着GLP-1注射和口服小分子两大方向全力追赶，围绕增肌减脂新靶点ActRII也做了全面布局。
2025年美国糖尿病学会（ADA）年会落下帷幕，礼来和诺和诺德持续上演 “你方唱罢我登场”。
会上，礼来展示了多款下一代减重产品的光明前景。其中，口服GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）orforglipron在保持降糖减重疗效的同时，经受住了安全性考验。胰淀素类似物eloralintide和肌肉保留剂bimagrumab也不负众望，与替尔泊肽联用实现强强联合，为将来进一步占据减重市场打下基础。
诺和诺德的反击也颇为精彩。组合疗法CagriSema实现了现有干预措施的最高减重水平，GLP-1/胰淀素双靶点药物amycretin更是在36周内平均减重24.3%，对比礼来GGG三激动剂retatrutide可能略胜一筹。被替尔泊肽压一头的司美格鲁肽也在STEP UP试验中扳回一局，高剂量组72周减重21%。
种种迹象似乎表明，在经历了艰难的一年后，诺和诺德有望在对抗礼来的肥胖大战中重拾失地。
与此同时，来自中国公司的奋力追赶也在本次大会完美诠释。在GLP-1赛道，无论是注射剂还是口服小分子，都能看到国产新药的身影。在非GLP-1领域，来凯医药围绕ActRII这一增肌减脂新靶点的全面布局也值得关注。
礼来多位点“抢滩”成功
在GLP-1产品一只脚迈入口服时代的大背景下，进度最快的GLP-1RA小分子orforglipron一直备受行业关注。
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本次ADA会议中，礼来公布了该产品治疗2型糖尿病的Ⅲ期ACHIEVE-1研究详细结果。数据显示，在第40周时，orforglipron每日一次口服在所有剂量组中实现糖化血红蛋白（A1C）平均降低1.3%至1.6%，且用药四周就可观察到改善；最高剂量组在第40周时实现平均体重减轻7.3kg（7.9%）。
来源｜礼来新闻稿
鉴于过去多款小分子激动剂历经坎坷，orforglipron的停药率和整体耐受性是备受行业关注的焦点。最近，辉瑞的同类产品danuglipron就因肝脏安全性问题而终止了开发。
在ACHIEVE-1研究中，orforglipron的整体安全性与GLP-1RA类药物一致，最常见的不良反应为胃肠道反应，通常为轻至中度。由于不良事件导致的总体治疗中断率分别为：3mg组6%，12mg组4%，36mg组8%，安慰剂组为1%。未观察到肝脏安全性信号。
礼来在新闻稿中指出，orforglipron是首个成功完成Ⅲ期研究、对饮食和饮水不加以限制的口服小分子（非肽类）GLP-1RA，可显著降低2型糖尿病患者A1C和体重，并展现其在早期治疗中的潜力。
目前，礼来正在进行orforglipron的Ⅲ期研究，其中用于体重管理的上市申请预计将在今年年底前提交，用于治疗2型糖尿病的上市申请预计于2026年提交。相较于尚处于早期开发阶段的其他同类产品，orforglipron先发优势明显。
虽然GLP-1可以快速减重，但高达40%的体重减轻可能来自肌肉流失，而非脂肪组织。两年前，礼来以近20亿美元的价格收购了Versanis，从而获得了一种靶向激活素Ⅱ型受体（ActRII）的抗体bimagrumab。被收购时，该产品已经启动了与司美格鲁肽联合用于507名超重或肥胖成人患者的Ⅱb期BELIEVE试验。
在本次大会上，礼来进一步分享了这项研究结果。联合疗法在第72周时体重平均下降22.1%，而单独接受司美格鲁肽和bimagrumab的患者体重分别减轻15.7%和10.8%。联合治疗组减掉的体重有92.8%来自脂肪，而司美格鲁肽单药组这一比例为71.8%。司美格鲁肽无论单药还是联合用药均会带来肌肉量减少，而仅使用bimagrumab的患者肌肉量增加了2.5%。
BELIEVE研究证实了bimagrumab与司美格鲁肽联合可实现“增肌减脂”的协同效果。目前，礼来正在测试bimagrumab与其旗舰产品替尔泊肽的联用效果。其中一项针对超重或肥胖（包括糖尿病）患者的Ⅱ期试验已于今年3月启动。
与bimagrumab的开发方案类似，礼来还探索了胰淀素类药物eloralintide与替尔泊肽的联合用药方案。
根据礼来公布的最新Ⅰ期试验结果，在100位超重或肥胖受试者中，替尔泊肽与eloralintide联用在短短12周内就展现出显著的减重效果——不同剂量组体重下降幅度从2.6%到11.3%不等，高剂量组体重下降甚至超过11%。
更为引人注目的是，该联合治疗方案副作用相对温和，仅有约10%的患者出现腹泻，8%出现呕吐。
美国知名金融服务公司Cantor分析师表示，eloralintide在减肥和安全性方面的数据“看起来很强劲”。彭博社也在报道中指出，该产品帮助患者减轻了体重，而且几乎没有副作用，这表明礼来在肥胖市场又有了一个立足点。
诺和诺德的奋力反击
相比目前市场上占主导地位的注射药物通常伴有恶心和呕吐等副作用，胰淀素被认为是一种更温和的减肥选择，尤其适用于希望减重但对GLP-1不耐受的群体。因此，这类产品也吸引了罗氏、艾伯维等多家公司的兴趣。
作为最早布局胰淀素类似物的跨国药企之一，诺和诺德就该议题也在本次大会上给出了回应，包括分享GLP-1/胰淀素复方制剂CagriSema分别针对肥胖和2型糖尿病的REDEFINE-1和REDEFINE-2试验详细结果。此前，两项试验已达Ⅲ期终点，但因未达预期的减重目标而引起公司股价大跌。
最新的REDEFINE 1研究结果显示，如果所有超重或肥胖患者坚持治疗，CagriSema治疗在68周时的体重减轻率为22.7%，而安慰剂组为2.3%。在不考虑依从性的情况下评估治疗效果时，接受CagriSema治疗的患者在68周时体重减轻20.4%，而安慰剂组为3.0%。
图片来源｜NEJM
美国伯明翰阿拉巴马大学糖尿病研究中心医学教授兼主任Timothy Garvey指出，CagriSema实现了现有减重干预措施中观察到的最高减重范围，且剂量调整上的灵活性并未影响其减重成效。
NEJM也用“减重破纪录”形容这一结果。据报道，CagriSema治疗组的平均体重减轻26.6 kg，体重减轻≥25%的患者比例高达34.7%，均超过SURMOUNT-5研究中替尔泊肽的数据（分别是22.8 kg和31.6%）。
尽管CagriSema在减重和代谢指标改善上均表现积极，但该结果仍未完全达到市场预期。安全性数据显示，CagriSema组的胃肠道不良事件发生率为79.6%，安慰剂组为39.9%，其中大多数为一过性且为轻度或中度不良事件。
投资人更看好的是诺和诺德另一款新一代减重疗法amycretin，这是一种单分子GLP-1和胰淀素受体激动剂。最新的减重效果显示，该产品与礼来备受期待的GCGR/GIPR/GLP-1R三靶点激动剂retatrutide大致相当，甚至可能略胜一筹。
在两年前的同一会议上，retatrutide曾凭借Ⅱ期数据赢得全场掌声：每周一次注射12mg能让非糖尿病肥胖患者在48周内平均减重达24.2%，而安慰剂组仅为2.1%。
根据今年ADA会议上诺和诺德公布的Ⅰb/Ⅱa期研究结果，接受最高剂量amycretin（每周一次60mg注射）的超重或肥胖患者在36周内实现了平均24.3%的减重，而安慰剂组仅为1.1%；20mg剂量组实现22%的体重降低，安慰剂组为1.9%。
如此看来，使用amycretin的患者似乎比使用retatrutide更快达到24%的减重效果。不过礼来已经在临床开发上领先一步，其产品目前已进入Ⅲ期开发阶段，首项关键研究结果预计将在第四季度公布。
另外，诺和诺德没有提供具体的TEAEs发生率，仅表示这些事件主要发生在胃肠道，严重程度多数为轻至中度，并且与早期GLP-1、GIP和胰淀素激动剂研究中报告的TEAEs发生率和特征相当，大多数患者停药是由于非TEAE原因。
会上，诺和诺德并未提及amycretin口服剂型的额外数据。不过该公司最近已决定加速推进amycretin口服和皮下注射两种剂型的开发，预计明年初开始Ⅲ期试验。
另一边，替尔泊肽和司美格鲁肽的正面交锋仍在持续。上个月披露的SURMOUNT-5头对头研究结果显示，替尔泊肽全面优于司美格鲁肽，前者在第72周实现平均减重比例达20.2%，而后者只有13.7%。
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而本次大会上更新的STEP UP试验结果或许能为诺和诺德扳回一局。在这项针对肥胖无糖尿病患者的Ⅲb期试验中，高剂量司美格鲁肽在72周时可使肥胖患者平均体重减轻21%，其中1/3达到25%或更多。同时，司美格鲁肽7.2 mg的安全性和耐受性与目前批准的剂量（2.4 mg）一致。
“STEP UP试验表明，我们可以增加司美格鲁肽的剂量，实现比以前看到的更大的体重减轻，并且符合它既定的安全性。”该研究主要作者、加拿大沃顿医学诊所的医学主任Sean Wharton表示，“这可能为那些没有达到体重目标的人提供另一种选择。”
中国Biotech全力追赶
在今年亮相ADA的一众国产新药中，先为达研发的偏向型GLP-1受体激动剂埃诺格鲁肽注射液无疑是焦点之一。其Ⅲ期SLIMMER试验结果不仅在大会上口头报告，还正式发表于国际知名期刊《柳叶刀·糖尿病与内分泌学》。
这是一项由北京大学人民医院纪立农教授团队牵头开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，在中国36个临床研究中心进行，共入组664例肥胖或超重患者。
数据显示，埃诺格鲁肽最高剂量（2.4mg）组在48周实现了15.4%的平均体重降幅，92.8%的受试者体重降幅超过5%。彭博社在报道中指出，这一比例优于诺和诺德的司美格鲁肽、礼来的替尔泊肽在中国试验中85%～87%的数据。
埃诺格鲁肽1.8mg和2.4 mg剂量组患者在48周治疗结束时，仍未出现体重下降平台期，提示延长治疗周期可能进一步提升减重效果。
来源｜先为达新闻稿
此外，埃诺格鲁肽组还显著改善了患者腰围、血压、血脂、HbA1c等其他关键的心血管代谢风险指标，尿酸水平、肝脏脂肪含量、肝酶水平较安慰剂组也明显降低，安全性上则与已获批的GLP-1受体激动剂相似。
《柳叶刀》子刊同期配发评论指出，埃诺格鲁肽作为颇具竞争力的GLP-1类药物新成员，为提升全球肥胖有效治疗的可及性带来希望。纪立农教授也将埃诺格鲁肽在SLIMMER研究中的数据视为“肥胖治疗领域的里程碑”。
目前，埃诺格鲁肽已在中国递交两项上市申请，分别针对成人2型糖尿病患者血糖控制和成人超重/肥胖患者长期体重管理。可以预见，这款产品未来将直面来自司美格鲁肽、替尔泊肽以及信达生物玛仕度肽的竞争。
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玛仕度肽是另一款备受看好的国产减重药，近日刚在中国获批上市。今年5月在NEJM发表的Ⅲ期GLORY-1研究数据显示，这款GCG/GLP-1双受体激动剂在中国超重或肥胖受试者中，每周一次、皮下注射6mg，第48周时可显著减重14.84%。
不过该产品在本次大会上展示的是在中国2型糖尿病患者中开展的Ⅲ期DREAMS-1研究主要结果，进一步证明了其在血糖控制、减重以及多种代谢指标方面的综合获益。
GLP-1赛道的火热远不止于此。除了上述两款进度较快的产品，还有几款国产GLP-1注射液也在本次ADA大会亮相，比如分别来自恒瑞医药、博瑞医药和众生睿创的GLP-1/GIP双重激动剂，甘李药业的GLP-1RA等。
国产口服小分子GLP-1RA也紧随其后。大会期间公布的数据显示，华东医药HDM1002 200mg剂量组治疗28天后体重较基线下降6.843%；恒瑞医药HRS-7535 180 mg剂量组治疗36周时平均体重降低达9.5%；箕星药业与闻泰医药合作开发的CX11/VCT220 160mg剂量组治疗16周后体重降幅达9.7%……
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在非GLP-1领域，来凯医药的突围也可圈可点。该公司在本次大会上展示了多项增肌减脂领域的研发成果，包括ActRIIA选择性抗体LAE102的首次人体研究数据，以及LAE102、ActRIIB选择性抗体LAE103、ActRIIA/IIB双靶点抑制剂LAE123的临床前数据。
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其中，LAE102用于治疗肥胖症的Ⅰ期单剂量递增研究显示其良好的安全性，及强劲且持续的靶点抑制。该产品单次给药后激活素A水平显著增加，达到基线水平的2倍以上；高剂量组单次给药后激活素A水平显著增加2～3倍长达28天。
来凯医药在公告中表示，这种稳健的PK/PD相关性提示LAE102在超重和肥胖人群中的潜在疗效，支持其进一步的临床开发。目前，该产品正在中国开展Ⅰ期多剂量递研究，与礼来合作的美国Ⅰ期试验也正在进行中。
编辑 | 姚嘉
yao.jia@PharmaDJ.com
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