• lncRNA核酸药物有望突破稳定性差和肝外递送效率低的瓶颈，还具有长效缓释及适配多种药物载荷的优势；
• 创始人宋旭在国际上首次揭示lncRNA机制，历经20年推动lncRNA从基础研究走向产业化；
• 当前lncRNA药物研发主要有两条技术路线；
• 凌泰氪生物通过其技术平台lncTAC，开发出多种新型肝外靶向递送元件；
• lncTAC技术平台的模块化设计可缩短新药开发周期并衍生系列管线。
核酸药物的发展长期受制于两大技术瓶颈：药物稳定性差和肝外递送效率低。此外，siRNA和mRNA行业龙头企业的专利封锁使得该领域的差异化竞争愈加激烈。长链非编码RNA（lncRNA）核酸药物的出现有望打破这一局面。
“lncRNA是一种‘三维分子’，主要通过其空间结构发挥功能。”凌泰氪生物创始人、四川大学教授宋旭告诉研发客，“理论上，‘三维分子’能实现‘一维分子’（mRNA药物）和 ‘二维分子’（ASO和siRNA）无法实现的功能（如肝外递送），还能够与‘一维分子’和 ‘二维分子’偶联，为现有的核酸药物赋能，具有巨大的开发潜力。”
凌泰氪生物创始人 宋旭教授
宋旭是lncRNA领域的开拓者之一。20多年前，他在国际上首次揭示了lncRNA通过与蛋白质相互作用调控肿瘤发生发展的机制，并通过实验验证了这一假设。
后来，他于2021年创立了凌泰氪生物。作为国内首家专注于lncRNA药物研发的创新药企，凌泰氪生物建立了以lncRNA为核心的核酸药物递送技术平台，并开发了多种基于lncRNA等天然分子的靶向肝外特定细胞和组织的新型核酸药物递送元件。
“目前，在动物实验和研究者发起的临床研究（IIT）中，我们的递送技术在有效性和安全性上都展示出较好的特性。”宋旭表示。
作为递送载体的先天优势
将lncRNA作为疾病的治疗靶点和以lncRNA为基础研发核酸药物的功能元件，是当前研发lncRNA药物的2条主要技术路线。
以Cardior Pharmaceuticals和HAYA Therapeutics等为代表的海外公司主要采用第一条技术路线，通过敲低或激活特定lncRNA来干预疾病进程。去年，HAYA与礼来达成10亿美元的合作计划，以开发减重新疗法；Cardior则以10.25亿欧元的价格被诺和诺德收购。
据宋旭透露，团队早年间也曾尝试将lncRNA作为药物开发的靶点，但lncRNA生物学功能的复杂性，使这一开发策略具有较大的不确定性；并且，该开发策略需要借助药物递送载体，因此仍会面临现有递送技术效率低、脱靶毒性高等挑战。
于是宋旭另辟蹊径，在公司创立之初便明确了lncRNA新型递送载体的核酸药物开发策略。
据宋旭介绍，lncRNA在人体内天然具备识别特定器官、组织和细胞的能力，其靶向模块可精准引导药物至肝外病灶，突破了脂质纳米粒（LNP）和抗体偶联技术在递送效率和递送特异性上的局限。
lncRNA的三维空间结构使其在体内半衰期显著长于siRNA和mRNA，可实现药物的长效缓释；对其结构进行优化后，稳定性还可获得更为显著的提升。
lncRNA还具有快速适配多种药物载荷（如小核酸、化药毒素等）的能力，从而缩短新药开发周期，降低开发成本。
重构药物开发逻辑
凌泰氪生物搭建了不同种类lncRNA功能模块（lncTAC）的发掘、优化及重构等技术平台。“这些平台不仅解决了核酸药物开发的共性难题，更形成了从基础研究到临床转化的完整技术链条。”宋旭表示。
lncTAC技术平台的核心在于将lncRNA拆解为靶向递送模块和各种功能模块。
靶向递送模块源自对数千条lncRNA的组织分布图谱分析，凌泰氪生物目前已构建包含肿瘤、CNS、肺、免疫细胞等特异性靶向序列的 “递送模块库”，其中肿瘤靶向模块可在多种肿瘤模型中实现比ADC更高的肿瘤富集效率。
功能模块的设计则根据不同治疗需求，可兼容siRNA、ASO、mRNA、化药毒素等多种有效载荷，形成 “通用递送平台+个性化功能载荷” 的开发模式。
“相比立足于靶点开发新药，lncTAC模块化设计可极大压缩候选药物的开发周期，且可快速衍生出针对不同适应症的系列管线。”宋旭表示。
从意外发现到领域腾飞
在lncRNA领域，宋旭从基础研究中的“意外发现”到获得产业界重视，历经了20余年的时间。在这20多年间，学术界与产业界对lncRNA的认知发生了根本性转变：它曾被视作RNA转录过程中的“噪音”与“暗物质”，而如今已成为重要的药物研发方向。
1999年，在耶鲁大学进行博士后研究的宋旭致力于研究组织因子与肿瘤转移的相关性，却在一次实验中意外发现lncRNA可通过与蛋白相互作用调控肿瘤的转移。
这一发现与当时学术界普遍认为的“RNA只会与RNA或DNA互补发挥功能，无法以其他形式发挥功能”产生了冲突。后来，在进一步深入研究后，宋旭突破性地提出“lncRNA通过与蛋白质相互作用发挥功能”的新机制，并通过实验验证了这一假设，从而在国际上首次揭示了lncRNA在肿瘤发生发展中的作用机制。
2006年宋旭回国加入四川大学时，国内lncRNA的研究几乎处于空白状态，学术界和工业界对这一领域普遍持怀疑态度。“当时申请基金都很困难，评审专家认为lncRNA没有功能。”
尽管再次面对质疑，他仍坚持在该领域深耕，通过大量基础研究继续验证lncRNA的生物学功能。
直到2008年，lncRNA的综述在Science、Nature、Cell三家顶刊发布，学术界开始转变对lncRNA的看法，这一领域的研究开始变得热门。非编码RNA（ncRNA）还曾被Science杂志评选为本世纪前10年的十大科学突破之一。在ncRNA的世界中，lncRNA占据了ncRNA的大多数。
2021年，宋旭联合有丰富工业界经验的丁利华先生和蛋白降解领域专家、中国海洋大学的秦冲教授，共同创立了凌泰氪生物。
当时，相较学术界，工业界对lncRNA的认可仍存在滞后。创业过程中，凌泰氪生物面临的最大挑战是如何说服投资人接受这一全新技术路线。“当时国际上没有对标公司，我们需要从零开始解释技术原理和商业价值。”
提及当年为何选择更为艰难的创业，而不是将技术授权出去，宋旭表示：“基础科学家了解涉及产品研发相关的know-how，基础科学家的全程参与可以加速转化的进程。”
转机出现在2023年，凌泰氪生物完成了由君联资本领投的亿元Pre-A轮融资。今年5月，凌泰氪生物正式入驻拜耳Co.Lab共创平台，获得了拜耳全球创新和合作网络的资源加持。
谁能解锁百亿美元市场
据介绍，凌泰氪生物以“临床未满足需求、技术可行性、商业价值”三维评估体系为基础，将自研临床前管线重点聚焦在肿瘤、CNS、皮肤和呼吸系统疾病等领域。同时已与多家国内外药企达成合作意向，利用技术平台为其提供递送解决方案。
在生产策略上，凌泰氪生物选择与CDMO合作。宋旭表示：“现在国内核酸药物产能存在过剩，和CDMO合作比自建产能更高效。这种轻资产模式可以将更多资源投入研发，提升资金使用效率。”
展望lncRNA药物研发行业的未来，宋旭认为：“未来3~5年行业将迎来整合期，具备完整技术平台和临床数据的企业将占据主导地位。下一个五年谁能真正解决肝外递送问题，谁就能打开数百亿美金的市场空间。”
“我们花了20多年的时间让世界认识lncRNA，接下来10年，我们的目标不仅是开发几款新药，更是要建立lncRNA药物开发的行业标准。”宋旭表示。
编辑 | 姚嘉
yao.jia@PharmaDJ.com
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