近期，上海交通大学医学院分子医学研究院杨洋研究员团队与上海沙砾生物科技有限公司合作，在Advanced Science（IF = 14.3）以“Engineering DNA Origami Captors for TGFβ1 Sequestration to Enhance Tumor Immune Modulation and Therapy”为题发表研究成果。该研究提出并实现了利用DNA纳米框架作为血液清道夫，用于“捕获-清除”免疫抑制因子TGFβ1，从而快速逆转肿瘤微环境中的免疫抑制状态，显著增强免疫细胞的抗肿瘤活性，并提升免疫联合疗法的整体治疗效果。
TGFβ1是肿瘤微环境中关键的免疫抑制因子之一，过量表达可抑制T细胞活性、诱导调节性T细胞分化，并促进肿瘤的免疫逃逸和进展。传统阻断TGFβ信号的药物（如单抗或小分子抑制剂）通常需要较高剂量且循环时间长存在系统毒性隐患，难以实现快速和精准的干预。
针对上述挑战，该研究基于DNA折纸（DNA origami）技术构建出若干具有不同口径和内部空间的DNA框架“捕获器”（DNA Framework Captors, DFCs），其中筒状结构（DBC）表现出最高的TGFβ1捕获效率。该结构内表面可高密度修饰识别TGFβ1的DNA适配体，实现对TGFβ1的空间限域富集和快速“清除”。体外实验显示，该捕获器可有效降低TGFβ1信号通路活性，显著减少免疫抑制性Treg细胞生成，提升效应性T细胞比例，增强PBMC和TCR-T细胞对肿瘤的杀伤作用。在小鼠MC38肿瘤模型中，系统注射该DNA捕获器后，仅需皮摩尔级（pmol）剂量即可迅速降低外周血TGFβ1水平，并通过循环-肿瘤之间的动态平衡机制，显著减少肿瘤组织中TGFβ1含量，重塑免疫微环境，抑制肿瘤生长。联合PD-L1抗体治疗可实现更强的协同抗肿瘤效果，并利用免疫组化方式证实DFCs捕获TGFβ1后的肾脏清除途径。同时该体系具备良好的生物相容性与安全性。
该项研究率先在肿瘤治疗中系统提出并验证了“高容量捕获+快速清除”策略的免疫调控潜力，为癌症免疫治疗提供了一种全新路径。DNA框架捕获器不仅作为“空间陷阱”隔离免疫抑制因子，更具备程序化、可降解等生物工程优势，有望进一步拓展至控制细胞因子风暴、清除代谢废物等更多疾病场景。
上海交通大学医学院博士生陈晓、刘敦方为本研究的共同第一作者，仁济医院杨洋研究员、沙砾生物孙静玮博士、刘雅容博士为共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金、上海市高水平地方高校创新团队、科技部生物医药国家中心等项目资助。
原文链接：http://doi.org/10.1002/advs.202506827
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