• SSGJ-707与辉瑞肿瘤战略高度契合；
• 深入尽调后，辉瑞认可其作用机制和差异化优势；
• 一线治疗晚期NSCLC的Ⅱ期数据展现深度、持久缓解；
• 辉瑞对中国数据在欧美人群的可转化性有信心。
今年5月，当辉瑞宣布获得三生制药PD-1/VEGF双抗SSGJ-707独家授权时，行业人士对其交易金额看法不一。这笔交易首付款12.5亿美元，一度创下国内创新药单药出海新纪录，总交易额最高超60亿美元。
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7月25日，即该全球授权协议生效次日，辉瑞召开电话会，深入阐述引进SSGJ-707背后的逻辑，涵盖其与辉瑞战略的契合度、近期ASCO公布的临床数据以及未来在多种肿瘤类型中的治疗潜力。
差异化优势何在
辉瑞首席肿瘤官Jeff Legos表示：“在辉瑞的肿瘤既定战略背景下审视SSGJ-707时，这种契合是无缝的。”
原因有三：一是双抗是辉瑞拥有深厚经验和行业领先能力的三种核心分子类型（modalities）之一；二是辉瑞专注的癌症领域（如胸部、泌尿生殖和胃肠道肿瘤）正是PD-1/VEGF双抗可能发挥重大作用的领域；三是SSGJ-707有望与辉瑞的ADC产品线（如vedotin ADC）探索联合用药。
Legos透露，辉瑞在选定SSGJ-707前，对多种PD-1/VEGF双抗尤其是SSGJ-707进行了深入尽调，包括实地考察三生制药，确认其作用机制、临床前/临床数据及生产工艺均稳健可靠，符合辉瑞交易标准。
而最终敲定SSGJ-707，不仅因其作用机制新颖，更看重的是其分子设计上的差异化优势。
事实上，抗PD-1和抗VEGF单抗作为独立疗法的临床益处早已被充分理解，而PD-1/VEGF双抗通过将这两种强大且经过充分验证的机制结合到一个新型治疗药物中，提供了一种潜在变革性的作用机制。研究证实，通过单一药物同时作用于PD-1和VEGF，不仅可能减轻抗VEGF和抗PD-1疗法联用所见的某些副作用，还可能提供新的生物学特性，从而增强抗肿瘤活性。
目前，全球已有多个PD-1/VEGF双抗处于不同的开发阶段，并为这种作用机制生成概念验证数据。特别是在非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期研究中，与抗PD-1单药治疗相比，PD-1/VEGF双抗在无进展生存期（PFS）上显示出显著改善。
在这种背景下，辉瑞认为SSGJ-707有潜力在PD-1/VEGF双抗类别中脱颖而出。
从结构设计基础来看，SSGJ-707是一种四价抗体（tetrabody），抗体的两个臂各自可以结合肿瘤环境中的VEGF分子和免疫细胞表面的PD-1分子。这些结合区域的相对位置不仅不同，而且还提供了强大的协同结合作用。
这意味着结合一个靶点会增强对第二个靶点的结合。例如，当SSGJ-707在肿瘤微环境中结合VEGF后，其与PD-1的结合强度大约增加100倍。这种协同作用增强了靶点结合，并可能有助于驱动协同抗肿瘤活性。
这一特性也可能由于VEGF在肿瘤部位固有的高水平，使活性主要局限于肿瘤，从而潜在地提高安全性和耐受性。此外，因为VEGF以二聚体形式存在，它可以结合最多两个SSGJ-707分子。辉瑞相信，这种菊花链效应（daisy chaining effect）有潜力通过PD-1增强T细胞的结合。
此外，SSGJ-707采用天然免疫激活能力较弱的IgG4 Fc区，可能限制不良炎症反应；而其他同类双抗常需工程化改造Fc区以降低促炎效应。
“综合来看现有临床前数据，我们相信SSGJ-707可能具有‘best-in-class’的血管生成抑制活性，同时对PD-1亲和力极高。这增加了我们对临床开发前景的乐观。”Legos表示。
有潜力成为肿瘤免疫基石药物？
SSGJ-707的临床前活性在临床中得到了转化。Ⅰ期和Ⅱ期临床数据证明了该产品作为单一疗法及其与化疗联合在多种癌症中的抗癌活性，如NSCLC和转移性结直肠癌。
基于此，辉瑞相信SSGJ-707有潜力成为多种适应症的肿瘤免疫基石药物。Legos强调：“新颖的作用机制非常令人兴奋，但支撑数据才是价值创造的核心。”
其中，备受关注的是今年ASCO年会上公布的一项Ⅱ期研究中期分析数据（评估SSGJ-707一线治疗晚期NSCLC）。结果显示，10毫克/公斤剂量组疗效突出，提示了深度和持久的缓解，确认的客观缓解率（ORR）接近65%。随着时间的推移，许多线条继续进一步下降并最终保持在那里，为缓解的持久性和深度提供了初步的迹象。
10毫克/公斤剂量下安全性可控，最常见的TRAE最高发生率约为30%，3级及以上TRAE发生率约23.5%，治疗相关SAE发生率约20%。导致停药的TRAE非常低，无治疗相关死亡。
亚组分析显示SSGJ-707的广泛获益。在10毫克/公斤剂量下，各亚组的ORR和疾病控制率（DCR）总体上具有可比性，鳞状和非鳞状、不同PD-L1表达水平（通过TPS评分衡量）的获益率也相似。
“这些数据令人鼓舞！”Legos指出，许多疗法难以同时在鳞癌和非鳞癌中均有效，且低PD-L1表达患者通常缓解率较低，但SSGJ-707在该群体中表现出与高表达者相近的缓解率和疾病控制率。
他还提到，单纯关注缓解率可能低估SSGJ-707的临床获益，特别是对于伴有空洞病灶的NSCLC患者。因为空洞病灶的干扰，CT扫描显示的病灶缩小程度可能无法准确反映抗肿瘤活性的程度，有时不足以达到“缓解”标准，但实际抗肿瘤活性显著。
对于分析师关注的中国人群数据在欧美人群的可转化性，Legos回应，ORR并非孤立指标，瀑布图和游泳图展示的缓解深度和持久性“增强了我们的信心”，疾病稳定（SD）对预测远期终点（如PFS、OS）也很重要。
“对于这类特定的药物，我们已经看到了早期数据，表明它确实可以从中国以外的患者转化到美国和全球其他地方。当我们考虑开发计划的下一步时，这些研究将被设计为全球多中心的关键注册导向试验。”
据悉，辉瑞近期的优先事项就是启动SSGJ-707针对NSCLC和其他实体瘤的全球Ⅲ期开发。同时，该公司还计划进一步探索该产品在更多类型癌症中的治疗潜力及其与现有管线的联合机会。
“特别是ADC，我们一直在生成证据表明与抗PD-1药物的联合可能带来潜在的改变临床实践的成果。”Legos补充道，“所有这些都表明，SSGJ-707为辉瑞巩固其创新癌症治疗领导地位提供了重大新机遇。”
编辑 | 姚嘉
yao.jia@PharmaDJ.com
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