从PFS/ORR到OS：FDA新规下肿瘤药试验设计挑战升级

FDA近日发布的指南草案Approaches to Assessment of Overall Survival in Oncology Clinical Trials，强制要求即使总生存期（OS）不作为主要终点，也必须在临床试验中预先设定、系统收集OS数据，作为疗效和安全性评价的核心依据，并配套了严格的统计学和试验设计新规。

这一政策基于数十年来临床终点演进的深刻反思：从早期依赖肿瘤客观缓解率（ORR），到广泛采用无进展生存期（PFS）等替代终点，实践中出现了诸多PFS改善但OS未获益甚至受损的案例，暴露了替代终点与临床最终获益之间的脱节。

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任医师张剑教授认为，对于临床终点的选择，不同瘤肿不尽相同，需要有智慧的进行。例如，乳腺癌药物临床试验受试目标人群较大，研发公司多，竞争局面比其他癌种更激烈，乳腺癌患者生存期较长，如果都以获得OS统计学延长为目标，临床研究存在较大挑战。对复发转移的晚期乳腺癌患者，治疗目的是带瘤生存。临床大夫通常会用全身性治疗药物方案。通过这些手段，患者能在各类药物治疗中将PFS逐步叠加在一起，最终改善总生存期OS。

另一位多家生物制药公司高级顾问和多所大学教授的冯文昌（Mann Fung）博士提醒同行，切勿低估此次变革的严峻性。他指出，以ORR和PFS作为肿瘤药物的临床试验主要终点，虽然能加速试验进程，且主要聚焦于观察肿瘤的缩小来评估药物有效性，但随着化疗药物逐渐被靶向药物取代，且新一代的抗肿瘤药物多以抑制癌细胞为主，而非完全杀灭，肿瘤缩小效果往往并不明显。同时，PFS和ORR对药物的安全性关联性较低，因此，仅凭这两项指标并不足以全面评估新药的风险效益。

相比之下，OS更侧重于关注病人的总体生存时间和药物安全性，但需要进行可能长至4~6年的长期跟踪，样本量需求成倍增加，且数据管理要求严格，这直接导致“后PFS时代”的临床试验费用增加数倍。安全性评估方面，若死亡与药物或癌症进展本身无关（如患者存在基础疾病、遭遇意外等），则研究者难以判断其因果关系。更棘手的是，交叉治疗和后续疗法可能干扰OS研究终点的计算，因此试验设计稍有疏忽便可能前功尽弃。加之患者失访率高、临床研究中心质控水平不一，任何执行环节的疏漏都可能使多年研究毁于一旦。

该指南出台之际，FDA正经历领导层变动。FDA生物制品评价与研究中心（CBER）主任Vinay Prasad博士一直倡导更严格的终点标准。美国ASCO首席医疗官兼执行副总裁Julie Gralow博士表示了支持：“ASCO认可总生存期是肿瘤药物开发的金标准终点，并支持所有随机肿瘤临床试验都应设计评估总生存期，以合理评估潜在危害的建议。”不过，她也承认了实际应用OS的局限性：“OS可能并非主要终点的最佳选择，如临床试验周期会拉长、需大量随访才能确定新疗法是否获益，以及单臂试验中缺乏既有可资比对的OS数据作为参考等。”

肿瘤临床试验终点的演变

据冯博士介绍，FDA对肿瘤药物临床终点的探索已逾半个世纪，这一过程伴随着科学认知的深化与患者利益的持续权衡。在1970年代，ORR是药物获批的主要依据，尤其在转移性睾丸癌、霍奇金淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病等对化疗高度敏感的瘤种中取得了成效。然而，对于多数实体瘤，化疗带来的生存获益极为有限，甚至风险大于收益。

转折点出现在1980年代初。当时，肿瘤药物咨询委员会（ODAC）与FDA共同认识到，仅凭ORR不足以反映真实的临床价值。监管机构明确指出，抗癌药物的批准应基于更直接的临床获益证据，包括生存期延长、生活质量改善、功能状态提升及症状缓解。这一立场确立了ORR的局限性——它并不能可靠预测患者的最终结局。

此后，多个替代终点逐步确立。无病生存期（DFS）支持了辅助治疗的审批；在白血病领域，持久完全缓解（CR）因与感染风险下降相关而被接受；而PFS则因其综合了疾病进展与死亡事件，优于仅衡量治疗至进展时间（TTP），逐渐成为主流。FDA明确表示：“PFS比ORR更能准确反映疾病稳定状态，并且在监管终点中优于TTP。”

据FDA统计，回顾1990~2002年的审批数据可见，肿瘤药物获批所依赖的终点呈现多样化。在2002~2012年间，85项常规批准中仅有36%（31项）基于OS，其余64%（54项）依赖其他终点。这一趋势既体现科学进步，也反映现实约束。尤其在加速批准路径中，替代终点使用更为普遍。2010~2019年间，31项加速批准中仅22.6%提交了OS数据，多数依赖单臂2期研究中的ORR作为主要依据。

靶向治疗的兴起进一步挑战了传统终点体系。与化疗不同，靶向药物通常具有更宽治疗窗口、毒性机制独立、需要长期低剂量维持，且作用多为抑制而非杀伤。例如，伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的批准即基于高缓解率，而其生存获益直至十余年随访后才得以确认。

冯博士说，值得注意的是，OS 在大多数肿瘤临床试验中通常用作“次要终点”，然而推动OS回归核心地位 (主要终点) 的关键，是一系列令人警醒的“终点不一致”案例：多项在非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病中的随机对照试验显示，尽管PFS有所改善，但伴随OS潜在损害；复发性卵巢癌研究中也出现初始PFS获益但OS并未改善甚至恶化的情况；PI3K抑制剂和PARP抑制剂的部分试验同样呈现PFS提升，却伴随OS受损的风险。

FDA新规对行业可能的冲击

美国媒体认为，美国FDA将OS作为主要终点的强调，将影响生物制药行业。具体体现在以下多个方向：

新OS要求将通过多种机制进一步推高成本：试验持续时间延长，OS终点通常需要比PFS或ORR等替代终点长得多的随访期；患者数量增加，为实现OS终点的统计学效力，通常需要比替代终点更大的患者群体；III期试验成本显著增加，目前每名患者成本已达数万美元，延长的OS随访将进一步放大这些成本。

公司战略层面，企业将被迫做出更具选择性的投资决策，优先考虑最有可能证明OS获益的适应症。这可能导致减少对自然病史较长疾病的投资，降低对维持治疗适应症的兴趣，更加关注OS效应更易显现的后线治疗项目。此外，制药行业的风险调整回报将被根本性改变，III期到监管批准的成功率（30%~40%）可能因OS要求所设定的更高疗效标准而下降。

小型生物科技公司资源限制更为严峻，通常现金有限，往往只有1~2年的资金。延长的OS要求可能超出其财务承受能力。OS要求因延长了开发时间线和增加了资金需求，可能会进一步抑制风险投资。小公司将无法独立资助需要OS验证的研究，被迫与大型企业建立合作或被其收购。

指南提高了加速审批后可能被撤销的风险。历史数据显示，在31项FDA加速审批中，有3种药物（16%）随后被撤销，加强的OS审查可能会提高这一撤市率。

在市场准入和定价方面，OS数据可能会增强支付方要求基于价值定价的能力，因为生存获益提供了更清晰的药物经济学理由。能够证明强劲OS获益的公司可能获得溢价，而生存数据不确定的公司则可能面临定价压力。

最后，在创新方面，指南将阻碍对OS获益不确定的新作用机制药物的投资，减少进入临床开发的新治疗药物选择的数量。竞争格局也将重塑，该指南可能惠及那些拥有雄厚财力以支持延长临床试验、具备OS研究设计的深厚专业知识、以及与有能力进行长期随访的大型癌症中心建立了稳固关系的跨国大药企。

目前，该指南正处于公开征求意见阶段（截止日期为10月20日）。其未来能否成功落地，关键在于能否在科学严谨性、患者安全与产业创新活力之间实现平衡。此次监管演进不仅关乎审评标准的调整，更将影响全球肿瘤治疗的研发格局。