近期，由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头开展的一项评估特瑞普利单抗联合或不联合伊立替康和贝伐珠单抗用于dMMR/MSI（错配修复缺陷/微卫星不稳定）局部晚期结直肠癌新辅助治疗的Ib/II期临床研究阶段性成果发表在国际权威医学期刊《细胞报告医学》（Cell Reports Medicine）。研究表明，这一创新性治疗方案不仅展现出显著的病理完全缓解（pCR）率和长期生存获益潜力，并通过更灵活的“医患共同决策”模式动态调整治疗策略，个性化选择手术时机，为该类患者器官保留或降期手术提供了一种潜在治疗新路径。
北京大学肿瘤医院沈琳教授和李健教授为本文的共同通讯作者，本文的共同第一作者分别为北京大学肿瘤医院的王正航、王晰程、张晓燕和冷家骅医生。
期刊发表原文（图片来源：期刊官网）
【要点速览】
显著病理学缓解：特瑞普利单抗联合伊立替康和贝伐珠单抗新辅助治疗实现了令人鼓舞的pCR率，在全分析集（FAS）和符合方案集（PPS）中，结肠队列的pCR率分别为57.1%和66.7%，直肠队列的pCR率分别为75.0%和100%。
长期生存获益显现：中位随访35.6个月，观察到长期生存获益——所有接受根治性手术的患者均未复发，2年总生存（OS）率为100%。
方案灵活：研究采用“医患共同决策”模式，根据患者情况个性化调整治疗方案，4例临床完全缓解的患者成功采用“观察等待”策略，避免了手术。
更长治疗周期的特瑞普利单抗与更高的pCR率相关，接受≥9个周期特瑞普利单抗治疗的患者pCR率达100%；而伊立替康和贝伐珠单抗可能与更高的客观缓解率（ORR）有关。
安全性可管理：3-4级治疗相关不良事件（TRAEs）仅出现在联合治疗组，主要为血液学毒性。
图形摘要（图片来源：期刊官网）
研究背景
结直肠癌（CRC）是全球最常见和高致死率的恶性肿瘤之一。对于具有dMMR/MSI特征的转移性CRC，程序性死亡受体-1/程序性死亡配体-1（PD-1/PD-L1）等免疫检查点抑制剂已成为一线和二线治疗的重要选择，也推动了免疫治疗向dMMR/MSI局部晚期CRC新辅助治疗领域的拓展。既往研究表明，约30%的患者接受PD-1抑制剂单药新辅助治疗时发生原发性耐药，提示PD-1抑制剂单药新辅助治疗疗效可能有限，亟待探索新的联合治疗方案。
基于伊立替康和贝伐珠单抗的免疫调节潜能，该研究将其与特瑞普利单抗联用，并创新性地采用“医患共同决策”模式动态调整治疗策略，旨在探索该联合方案用于dMMR/MSI局部晚期结肠癌和直肠癌新辅助治疗的疗效和安全性。
研究设计
该研究是一项开放标签、单臂、Ib/II期临床研究（NCT04988191），纳入dMMR/MSI局部晚期结直肠癌患者（结肠癌：T4N任何M0的患者；直肠癌：T3-T4期或T1-2期且拒绝直接手术或放疗的患者），所有患者接受特瑞普利单抗（3mg/kg，D1，Q2W）、伊立替康（180mg/m²，D1，Q2W）和贝伐珠单抗（5mg/kg，D1，Q2W）治疗，整个围术期治疗时间不超过6个月。研究通过基于多学科团队（MDT）的“医患共同决策”模式，与患者讨论并决定是否在基线时省略伊立替康或贝伐珠单抗治疗，每3周期影像学评估的同时决定手术时机或延长非手术治疗至临床完全缓解（cCR）后选择“观察等待”。主要终点为盲态独立中心评审委员会（BICR）评估的pCR，次要终点包括ORR、R0切除率、肿瘤退缩分级（TRG）等。
研究结果
自2020年12月至2023年2月，研究共入组22例患者。中位年龄为47岁，16例患者为女性。14例结肠癌患者中，12例临床分期为T4a期，2例为T4b期。8例拒绝直接手术或放疗的局部晚期直肠癌患者，临床分期均为T3期。16例患者接受了基因检测，结果显示，81.3%的（13/16）患者检出KRAS突变。36.4%（8/22）的患者存在林奇综合征。
基于“医患共同决策”策略，12例患者在新辅助治疗中接受了特瑞普利单抗联合伊立替康和贝伐珠单抗（联合治疗组），10例患者接受了特瑞普利单抗单药治疗（单药治疗组）。截至2024年12月1日，中位随访时间为35.6个月。
深缓解！结肠癌pCR率达66.7%，直肠癌pCR率达100%
结肠队列中，PPS集包括12例接受根治性手术并完成围术期治疗的患者。其中8例患者基于BICR评估达到pCR，pCR率为66.7%（FAS集的pCR率为57.1%），另有2例患者基于内镜、CT、MRI及癌胚抗原（CEA）水平达到cCR（表1，图1）。
直肠队列中，PPS集包括6例接受根治性手术的患者，所有患者均经BICR确认达到pCR，pCR率达100.0%（在FAS集中为75.0%）。另有2例患者达到cCR并选择“观察与等待”策略（表1，图1）。
综上，结肠队列和直肠队列均达到了第一阶段的主要终点，表明研究成功。基于贝叶斯分层模型，研究继续第二阶段入组后，试验成功率预计超99%。此外，在FAS集中，结肠队列与直肠队列的ORR分别为78.6%和87.5%，R0切除率分别为85.7%和75.0%，研究者评估的pCR率分别为57.1%和75.0%（表1）；PPS集中相关数据详见表1。
表1 全分析集（FAS）与符合方案集（PPS）的主要疗效终点和次要疗效终点
图1 肿瘤病理消退瀑布图
长生存获益显现！2年OS率均为100%
在PPS集中，结肠队列和直肠队列的中位至手术时间分别为3.5个月和6.0个月。两队列的1年和2年无事件生存（EFS）率及OS率均为100%（详见表1）。在接受根治性手术的患者中，未出现复发或疾病进展。在4例达到cCR的患者中，仅1例出现区域淋巴结进展。
安全性可管理
研究期间，16例患者（72.7%）经历了至少一次药物相关的TRAEs。3级和4级TRAEs仅见于联合治疗组，包括中性粒细胞减少（25%）、白细胞减少（8.3%）和贫血（8.3%），而特瑞普利单抗单药治疗组中未观察到。2例（2/18）患者发生了手术相关不良事件。
探索性分析提示，延长治疗可能提升疗效
本研究探索性分析显示，KRAS突变状态可能对疗效的影响不大，尽管入组人群的KRAS突变率高达81.3%，但KRAS突变患者的pCR率与总体人群相当。
联合治疗组和单药组在pCR率和TRG 0/1级率方面相当（pCR率：81.8% vs. 71.4%；TRG 0/1级率：81.8% vs. 100%）；但联合治疗较单药组的ORR更高，分别为91.7% vs. 60.0%。此外，接受≥9个治疗周期患者相较于接受≤8个周期的患者表现出更高的pCR率（100% vs. 63.6%），凸显足够治疗时长对深度缓解的重要作用。
该研究的初步结果表明，特瑞普利单抗联合或不联合伊立替康与贝伐珠单抗的方案，在dMMR/MSI局部晚期结直肠癌新辅助治疗中展现出令人鼓舞的高pCR率和长期疗效的潜力，同时证实了该方案安全性可管理。此外，探索性分析还发现，治疗周期数≥9的患者的pCR率高达100%，且KRAS突变状态并不影响疗效，这为治疗策略的优化提供了重要方向。研究中应用的“医患共同决策”模式，为实现个体化治疗和器官功能保留提供了新思路，后续将进一步验证该联合方案的长期获益，并探索最佳治疗周期和联合模式。
参考文献：
1. Wang Z, Wang X, Zhang X, et al. Toripalimab, bevacizumab, and irinotecan in dMMR/MSI locally advanced colorectal cancer: First-stage results from a phase 1b/2 trial. Cell Rep Med. 2025 Aug 12:102296. doi: 10.1016/j.xcrm.2025.102296.
关于特瑞普利单抗注射液（拓益®）
特瑞普利单抗注射液（拓益®）作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，获得国家科技重大专项项目支持，并荣膺国家专利领域最高奖项“中国专利金奖”。
特瑞普利单抗至今已在全球（包括中国、美国、欧洲及东南亚等地）开展了覆盖超过15个适应症的40多项由公司发起的临床研究。正在进行或已完成的关键注册临床研究在多个瘤种范围内评估特瑞普利单抗的安全性及疗效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肾癌及皮肤癌等。截至目前，特瑞普利单抗已在中国内地获批12项适应症：【1】用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗（2018年12月）；【2】用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗（2021年2月）；【3】用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗（2021年4月）；【4】联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗（2021年11月）；【5】联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或远处转移性食管鳞癌患者的一线治疗（2022年5月）；【6】联合培美曲塞和铂类用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗（2022年9月）；【7】联合化疗围手术期治疗，继之本品单药作为辅助治疗，用于可切除IIIA-IIIB期非小细胞肺癌的成人患者（2023年12月）；【8】联合阿昔替尼用于中高危的不可切除或转移性肾细胞癌患者的一线治疗（2024年4月）；【9】联合依托泊苷和铂类用于广泛期小细胞肺癌一线治疗（2024年6月）；【10】联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于经充分验证的检测评估PD-L1阳性（CPS≥1）的复发或转移性三阴性乳腺癌的一线治疗（2024年6月）；【11】联合贝伐珠单抗用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗（2025年3月）；【12】用于不可切除或转移性黑色素瘤的一线治疗(2025年4月)。2020年12月，特瑞普利单抗首次通过国家医保谈判，目前已有10项获批适应症纳入《国家医保目录（2024年）》，是目录中唯一用于黑色素瘤、非小细胞肺癌围手术期、肾癌、三阴性乳腺癌治疗的抗PD-1单抗药物。2024年10月，特瑞普利单抗用于复发/转移性鼻咽癌治疗的适应症在中国香港获批。
在国际化布局方面，特瑞普利单抗目前已在美国、欧盟、印度、英国、约旦、澳大利亚、新加坡等国家和地区获得批准上市，并在全球多个国家和地区接受上市审评。