2025年欧洲心脏病学会（ESC）于8月29日至9月1日在西班牙马德里隆重召开。作为浓缩了世界心脏病学最新进展和前沿成果的盛会，全球顶尖专家、临床医生、科研人员和行业领袖齐聚于此，共同探讨心脏病学领域的新药进展、技术创新和未来趋势。
本次大会，恒瑞医药自主研发的口服小分子心肌肌球蛋白抑制剂HRS-1893用于肥厚型心肌病、凝血因子XI（FXI）抑制剂SHR-2004注射液用于房颤的两项研究首次亮相[1-2]。本文对这两项研究进行详细介绍，旨在展示恒瑞医药在心脏病治疗领域的创新成果。
评估心肌肌球蛋白抑制剂HRS-1893在梗阻性肥厚型心肌病受试者中的有效性和安全性
2025 ESC 现场图：中国医学科学院阜外医院吴雪怡教授进行口头汇报
第一作者：康连鸣；单位：中国医学科学院阜外医院
口头汇报编号：3074
研究背景
肥厚型心肌病（Hypertrophic cardiomyopathy,HCM）是一种以左心室肥厚为突出特征的原发性心肌病，是青少年和运动员发生心脏性猝死的首要原因[3]，而梗阻性肥厚型心肌病（Obstructive hypertrophic cardiomyopathy,oHCM）死亡率更高。HRS-1893片是恒瑞医药自主研发的1类新药，为心肌肌球蛋白选择性可逆抑制剂，可特异性抑制肌球蛋白ATP酶的活性，起到抑制心肌过度收缩的作用。
研究方法
本研究（HRS-1893-101，NCT07033455）为一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的I期研究，分为四个部分，第一、二和三部分为健康受试者研究，第四部分为oHCM受试者多次给药剂量递增试验，本次汇报聚焦于第四部分。第四部分研究纳入左心室射血分数（LVEF）≥60%的oHCM受试者，给药剂量为60 mg BID，连续给药14天。
图 1 HRS-1893-101 Part4研究设计
研究结果
研究共纳入8例oHCM受试者，其中6例受试者为HRS-1893组。
安全性：所有oHCM受试者对HRS-1893的耐受性良好，HRS-1893组所有不良事件均为轻度。无受试者在研究期间出现LVEF<50%。
药代动力学：oHCM受试者60 mg BID口服给药后，药物在给药第8天左右达到稳态，稳态下的峰浓度（Cmax）与给药间隔内的区域下曲线面积（AUCtau）蓄积指数与健康受试者相当，分别为1.30、2.04。
有效性：HRS-1893 60 mg BID给药，可明显降低oHCM受试者左心室流出道压差（LVOT-G）水平，在第5天达到最低值，其中静息LVOT-G平均值为6.0mmHg（图2）；瓦氏（Valsalva）动作后LVOT-G在第5天达到最低值8.0mmHg，均降至oHCM治疗目标（LVOT-G<30mmHg）之下，且可维持至末次给药（图 3）。
图 2 oHCM受试者时间-静息LVOT-G值曲线图
图 3 oHCM受试者时间-Valsalva动作后LVOT-G值曲线图
总结
HRS-1893在oHCM受试者中整体安全性良好，可以有效降低静息和Valsalva动作后LVOT-G，同时将LVEF维持在安全范围内，有望为oHCM患者提供新的治疗选择。
FXI抑制剂SHR-2004注射液在心房颤动患者中的药代动力学和药效学
第一作者：蒋峻、王亚萍，通讯作者：王建安；单位：浙江大学医学院附属第二医院
壁报编号：3590
研究背景
心房颤动（AF）与血栓栓塞事件、中风和死亡率增加的风险相关[4-5]。目前的标准治疗受到出血风险高、依从性差和肾功能要求的限制，仍面临挑战。因此，具有更高安全性的新型抗凝药物的应用需求尚未得到满足。SHR-2004注射液是一种靶向凝血因子XI（Factor XI）的人源化单克隆抗体，已被证明在健康受试者中具有良好的安全性、耐受性[6]，具有预防和治疗动静脉血栓栓塞的潜在疗效。本研究的目的，旨在评价SHR-2004注射液在房颤患者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效学（PD）。
研究方法
这项开放标签Ib期临床研究（SHR-2004-102，NCT06280768）纳入年龄≥40岁且<80岁的心房颤动或心房扑动受试者，房颤卒中风险评分（CHA2DS2-VASc）≥1（男性）或≥2（女性）。研究过程中，受试者共计接受6剂SHR-2004注射液皮下注射（180 mg，每2周1次），治疗持续3个月（图 4）。研究主要终点是安全性和耐受性，同时评估PK和PD参数，包括活化部分凝血活酶时间（aPTT）和FXI活性。
图 4 SHR-2004-102研究设计
研究结果
本研究共纳入10例受试者，中位年龄为68.0岁（IQR为55.0 ~ 70.0），其中9例为男性（90.0%）。CHA2DS2-VASc风险评分中位数为2.5（IQR, 2.0-3.0）。
安全性结果：
SHR-2004在试验剂量下耐受性良好。所有AE均为轻度或中度。值得注意的是，本研究中未发生大出血或临床相关非大出血事件。
PK、PD结果：
SHR-2004的PK和PD曲线如图5和图6所示。房颤患者首次180mg给药后，D2可观察到PK血药浓度快速升高，多次给药后血药浓度至D57接近稳态。首次给药后2天aPTT平均延长2.29倍，FXI接近完全抑制（较基线比值为1.55%），即PD效应达到平台期，在整个治疗期内（D3至D85）均保持稳定。末次给药后35天aPTT仍延长1.8倍，FXI活性抑制率为91%（较基线比值为8.46%）；末次给药后65天（D136）PK血药浓度和PD效应基本恢复至基线水平。
图 5 SHR-2004在房颤患者人群中平均血浆浓度-时间曲线图
图 6 SHR-2004在房颤患者人群中aPTT延长倍数及FXI活性较基线变化百分比-时间曲线图
总结
多次皮下注射SHR-2004注射液在房颤受试者中整体耐受性良好，安全性可控，出血风险低。该研究的PK和PD数据可以支持SHR-2004注射液在房颤受试者中的进一步探索。SHR-2004有望为房颤受试者抗凝治疗提供新的选择。
参考文献：
1.Lianming Kang, Xueyi Wu, Kuo Zhang et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of HRS-1893 in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy: a randominzed, double-blind, placebo-controlled phase 1 trial [oral abstract presentation]. ESC Congress 2025 together with World Congress of Cardiology; August 29, 2025; Madrid, Spain. Abstract 82008.
2.Jun Jiang, Yaping Wang, Yumin Zhang et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of SHR-2004, a novel humanized monoclonal antibody targeting factorXI, in patients with atrial fibrillation [poster]. ESC Congress 2025 together with World Congress of Cardiology; August 31, 2025; Madrid, Spain. Abstract 82018.
3.中国心肌病综合管理指南2025[J].中国循环杂志,2025,40(05):420-462.
4.ESC Scientific Document Group. 2024 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2024 Sep 29;45(36):3314-3414.
5.Hart RG, Halperin JL. Atrial fibrillation and stroke : concepts and controversies. Stroke. 2001 Mar;32(3):803-8.
6.Ma T, Weng Z, Cao B, Dong Y, Deng C, Huang L, Yang Y, Wang Y, Shen C, Wang L, Shen K, Li J. The first-in-human study to assess the safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of the factor XI monoclonal antibody SHR-2004 in healthy subjects. Expert Opin Investig Drugs. 2024 Oct;33(10):1075-1082.