谭芬来：全球首个第四代共价兼非共价BTK抑制剂如何突破耐药困局 | 大湾区创新力

在今年CSCO年会上，麓鹏制药公布了其第四代BTK抑制剂洛布替尼的多项临床研究数据，该药物针对耐药这一临床难题展现出良好的疗效和安全性。其中，针对既往BTK抑制剂治疗失败的中国复发或难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）患者的关键II期研究（ROCK-1），由中山大学肿瘤防治中心大内科副主任蔡清清教授作口头报告。数据显示，洛布替尼单药治疗的客观缓解率（ORR）达到63.9%，完全缓解（CR）率为19.7%，中位无进展生存期（PFS）为7.39个月。

此外，该药物在边缘区淋巴瘤（R/R MZL）和非生发中心型弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R non-GCB DLBCL）患者中显示出优异的疗效。北京大学肿瘤医院副院长、淋巴瘤科主任宋玉琴教授报告的另一项口头报告显示，洛布替尼在R/R MZL患者中的ORR达75.8%，CR率为24.2%。这些结果提示，洛布替尼有望破解多种复发难治B细胞淋巴瘤的耐药困境。宋教授也是ROCK-1研究的主要研究者之一，与该院书记朱军教授一起共同领导了该研究。

洛布替尼数据发布的CSCO会议现场

在药物安全管理专场，哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授在题为《血液淋巴系统疾病先进治疗药物现状及展望》中介绍了洛布替尼在I期和II期临床试验中显示的令人鼓舞的疗效和良好安全性，数据均来自复发难治，包括部分经治过BTK抑制剂的受试者。

说起耐药性，这一直是肿瘤药物研发的核心挑战。麓鹏制药的联合创始人、CEO谭芬来博士正是带领团队专注于开发第四代BTK抑制剂、致力于解决这一临床难题的代表人物。在CSCO召开前几天，我在位于广州黄埔区科学城的麓鹏会议室与谭芬来展开了交流。

麓鹏制药联合创始人、CEO 谭芬来博士

麓鹏制药成立于2018年6月，总部位于广州。谈及选址缘由，谭芬来表示："我对广州怀有深厚感情。1986年从湖南湘雅医学院毕业后，我在这里工作、生活了八年，立业成家，儿子也出生在这座城市。1994年我赴美深造，尽管2018年时广州的生物医药生态与长三角相比仍有差距，但我看到大湾区巨大的发展潜力。近年来，这里的生物医药产业已取得长足进步。"

历经七年发展，麓鹏制药目前已有4款产品进入临床阶段，其中3款为抗肿瘤药物。其核心产品第四代BTK抑制剂洛布替尼已向中国国家药监局药品审评中心（CDE）提交新药上市申请（NDA）并纳入优先审评程序，该药物凭借其克服耐药的独特机制和优异的安全性和疗效数据，有望为耐药患者带来新的希望。

创业伙伴与契机

谭芬来此前在贝达药业担任首席医学官，负责临床工作，从零开始组建了医学部，全面负责贝达药业所有创新药的临床试验设计与运营，包括招募首位受试者入组。主导了4个药物的临床研究，其中的埃克替尼当年被誉为“两弹一星”的创新药物。麓鹏制药的联合创始人、首席科学官陈怡博士，是药物化学领域的顶尖专家。

谭芬来回忆道，“许多年前，我们在美国旧金山首次会面，当时他正出差参会。通过交流，我认识到化学设计在新药研发中的重要性，尤其是小分子药物领域。陈博士是一位极具开拓性思维的化学家，他用自己的资金独自创业，从苯达莫司汀这款基石药产生灵感，通过不断优化化学结构和反复测试验证，设计了自己第一个创新药物EDO-S101(tinostamustine)，目前处于临床II期。这款药物既能结合DNA（作为化疗药物），又能靶向HDAC，实现单一药物多重功能，临床前数据表现优异，后来他将tinostamustine转让给跨国公司。这让我十分钦佩，也足以证明他的实力。”

自2015年以来，中国创新药产业快速发展，谭芬来敏锐地意识到这是一个前所未有的历史机遇。“我深知，如果能抓住这个机会，结合陈博士在药物设计方面的专长和我在临床开发方面的经验，我们一定能开创出一片新天地。”于是，两人决定携手合作，创立了麓鹏制药。

麓鹏目前专注于研发治疗恶性肿瘤和自身免疫性疾病的创新药，重点针对血液肿瘤BTK、Bcl-2和Bcl-xL等靶点，布局了国际与国内多中心临床开发和商业化。公司核心项目LP-168（洛布替尼, rocbrutinib）、LP-108（乐托克拉, lacutoclax）和LP-118（nexatoclax）都有望成为同类最佳（Best-in-Class）的产品。

管线选择与国际化布局

在管线选择上，公司最初拥有多个管线，但由于创业早期资金有限，只能选择其中一个进行重点推进。洛布替尼成为首选，而紧随其后的LP-118则是一款BCL-2和BCL-XL的创新双靶点药物。

谭芬来解释道：“做这样的选择，主要是考虑BTK和BCL-2这两个靶点在血液肿瘤有着巨大市场和尚未被满足的医疗需求。”

然而，BCL-2抑制剂的研发难度极大，因为BCL-2蛋白的作用机制涉及两个蛋白质的结合面，而非单一的结合位点（即蛋白与蛋白互动，Protein-Protein Interaction）。所以，抑制BCL-2需要设计能够作用于一个大结合面的分子。首款BCL-2抑制剂维奈克拉（venetoclax）已于2016年上市，但它存在肿瘤溶解综合征（TLS）等不良反应风险，且需要长达5周的剂量爬升过程。相比之下，麓鹏制药的LP-108药物具有更好的安全性和耐受性，能够在短时间内快速达到目标剂量且未观察到临床型TLS发生。谭芬来说：“这让我们看到了在BCL-2抑制剂领域突破的希望。”

BTK抑制剂的迭代与洛布替尼的差异化优势

第一代BTK抑制剂以伊布替尼为代表，作为全球首个获批的BTK靶向药物（2013年），它通过共价结合BTK第481位点上的半胱氨酸结合点，不可逆地阻断B细胞受体（BCR）信号通路，改善了复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）等多种淋巴细胞肿瘤患者的生存结局。然而，谭芬来指出：“第一代BTK抑制剂存在脱靶效应，导致了一系列不良反应如心房颤动和出血等严重不良反应，而且长期治疗易引发BTK突变（尤其是C481S）导致的耐药性，耐药病例高达八成。”

随着研发的推进，第二代、第三代BTK抑制剂相继出现。第二代BTK抑制剂在选择性方面优于伊布替尼，减少了脱靶毒性，但由于仍依赖与C481位点的共价结合，存在突变导致耐药的问题。第三代可逆性BTK抑制剂通过非共价方式结合BTK得以克服共价结合的耐药，然而，其耐药机制已呈现新特征，常见的包括T474I、L528W、A428D等突变。

而麓鹏制药的洛布替尼作为全球首个第四代BTK共价兼非共价抑制剂，具有双重作用机制：对野生型BTK为共价结合，而对C481突变型（如C481S / F / R）则为可逆结合，同时可不可逆地作用于T474I等门控突变。此外，该药还表现出高度BTK选择性和优良的生物利用度，安全性和有效性更佳。

谭芬来自豪地说：“洛布替尼对一、二代BTK耐药常见的C481S突变及三代BTK常见的T474I突变均有效。临床研究显示对携带BTK结合位点突变的患者总体缓解率高。至今的临床试验受试者中尚未见房颤等心血管毒性，安全性良好。”

临床开发策略与未来适应症拓展

在临床开发策略上，谭芬来认为，中国创新药产业未来必将走向国际化，尤其是欧美市场。因此，麓鹏制药的IND最早在美国启动，随后在中国开展临床研究。针对中美不同临床需求和医疗实践，研发人员选择了不同的适应症。例如，洛布替尼在美国针对慢性淋巴细胞白血病（CLL）开展研究，在中国则针对B细胞淋巴瘤，主要有套细胞淋巴瘤（MCL）、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、MZL（边缘区淋巴瘤）等开展研究。

麓鹏制药选择从MCL等适应症入手，快速推进产品上市，随后逐步拓展至其他淋巴瘤、白血病乃至自身免疫疾病等领域。谭芬来介绍：“洛布替尼在复发/难治的弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗上数据非常亮丽（ORR 57.8%，CR 31.3%），我们正在开展联合R-CHOP治疗一线患者及单药对比研究者选择的标准治疗治疗3线及以后的DLBCL研究。这让我们对产品的未来充满期待。

目前，麓鹏制药在中国和美国均组建了临床研发团队，临床开发策略清晰，管线推进速度较快，目前团队已推进了多项临床研究，入组近500例病人。

从商业角度来看，尽管随着第一代产品专利的到期价格可能有所下降，但BTK抑制剂的市场规模依然接近200亿美元年。谭芬来表示：“我们相信通过不断创新和优化产品，麓鹏制药便能在BTK抑制剂市场中占据一席之地。洛布替尼不仅在血液肿瘤患者群覆盖广泛，还有可能在自身免疫疾病领域有所作为。”

关于商业化策略，谭芬来表示：“未来公司更倾向于向全面自主生产销售一体化方向发展。同时也寻求与其他企业的合作机会，共同推动产品上市。”他坚信，麓鹏制药在产品管线、上市进度及未来发展等方面均展现出强劲势头。

创业心得：创新、决策与风险把控

作为麓鹏制药的联合创始人及CEO，谭芬来对于如何让公司保持持续的创新力、研发管线不断推进，同时确保公司稳健发展，有着深刻的感悟。“首先，做创新药必须以满足临床需求为出发点。我们的研发工作始终以解决临床实际问题、满足患者需求为导向。”

其次，真正的创新必须具备亮点和差异化。谭芬来认为：“投资者和合作伙伴关注的是，我们的产品是否值得投资、是否具有市场竞争力、是否能解决未被满足的临床需求。”

在技术层面，谭芬来深知从立项到临床前研究，再到临床试验，每一步都需要精准的判断和决策。“何时继续推进（To Go），何时停止（Not To Go），这都需要综合考虑多方面因素。”

在研发过程中，安全性是首要考虑的因素。谭芬来说，如果在早期发现药物存在无法解决的毒性问题，这样的项目就应果断放弃。

“药物研发过程中充满了无数未知和挑战，每一步都可能遇到‘坑’。我们必须提前预判并规避这些风险，确保项目稳步推进。”谭芬来说，“我对公司的未来发展充满信心，也感谢中美团队的努力和付出。这是我们共同奋斗的方向。”

编辑 | 姚嘉

yao.jia@PharmaDJ.com 

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