•SURPASS-CVOT研究结果显示，替尔泊肽展现明确心血管获益并带来更优的糖化血红蛋白改善和体重控制，为其在临床上作为合并心血管疾病的2型糖尿病患者潜在一线治疗选择提供了坚实的循证支持；
•SURMOUNT-5替尔泊肽与司美格鲁肽头对头研究事后分析10年心血管风险预测，显示替尔泊肽明显优于司美格鲁肽；
•口服小分子GLP-1受体激动剂orforglipron在2型糖尿病患者中的ACHIEVE-3研究证实其糖化血红蛋白降幅与体重控制方面均优于口服司美格鲁肽；在超重/肥胖患者中的ATTAIN-1中展现出显著的减重及心血管代谢获益。在已经披露的研究中没有发现新的安全性信号；
•礼来中国团队深度参与全球同步研发，患者贡献占比达10%，中国研究者高质量完成所有研究。
在第61届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上，礼来公司发布了数项研究成果，聚焦在其两种高关注药物——替尔泊肽和orforglipron。
近日，研发客来到礼来中国上海总部，专访了礼来中国药物开发及医学事务中心心血管代谢健康治疗领域负责人徐林华博士，就替尔泊肽以及orforglipron在EASD上公布的研究的背景、设计思路及临床意义进行了访谈。
礼来中国药物开发及医学事务中心心血管代谢健康治疗领域负责人 徐林华博士
SURPASS-CVOT试验的成功不仅验证了替尔泊肽在2型糖尿病合并心血管疾病患者中的治疗价值，更体现了以患者为中心的研发纵深。其在心血管保护、血糖控制和体重管理方面的多重获益，为临床提供了更具综合效益的治疗选择。
与此同时，orforglipron的研发则代表了满足患者多样化需求、拓展个性化治疗路径的典范。作为每日一次的口服GLP-1RA小分子药物，orforglipron在提升患者依从性和可及性方面具有优势。其无需冷链运输、服药方式更为简便，尤其适用于基层医疗环境和对注射存在心理障碍的患者群体，为慢性代谢性疾病的长期管理创造了更友好的条件。
替尔泊肽SURPASS-CVOT：创新研究设计及表现
在替尔泊肽的SURPASS-CVOT 试验中，礼来打破传统，把已证实心血管获益的 GLP-1RA药物度拉糖肽设为对照；经过4.5年、覆盖1.3万名在临床中最亟需综合治疗策略的 2 型糖尿病（T2D）合并动脉粥样硬化性心血管疾病患者，替尔泊肽不仅在心血管保护作用方面比肩度拉糖肽，还把主要不良心血管事件风险再降 8%，并借助与历史安慰剂队列的间接比较推算出整体降幅可达近三成，率先为“双靶”GIP/GLP-1 RA写下心血管获益的循证注脚。
“SURPASS-CVOT研究共纳入13,299名患有2型糖尿病且伴有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的患者，来自全球30个国家/地区的640个中心。”徐林华详细介绍道，“这样大规模的研究设计，确保了结果的代表性和外推性，尤其是对中国等糖尿病高发国家具有重要参考价值。”
SURPASS-CVOT研究的一个亮点特点是采用了活性对照设计，选择了已证实具有心血管获益的GLP-1RA——度拉糖肽作为对照药物，而非传统的安慰剂研究设计。这一设计背后的动因和优势何在？
“既往针对T2D患者的CVOT研究已经证明部分新型降糖药物具有心血管保护作用。”徐林华解释道，这些循证证据促使了临床指南更新，即强调在T2D合并心血管疾病或其高风险的患者中，应优先使用具有心血管保护的药物，这已经成为标准治疗之一。
SURPASS-CVOT选择度拉糖肽作为对照药物，将主要终点设定为替尔泊肽在 3P-MACE（主要不良心血管事件，包括心肌梗死、卒中和心血管死亡）上非劣于度拉糖肽，使所有研究参与者在整个随访过程中都能接受当前最优的治疗。这一设计既保证了研究的科学性，又兼顾了患者的最大获益。
经过4.5年的随访，研究成功达到主要终点：替尔泊肽相较于度拉糖肽MACE-3事件发生率显示出非劣效性，事件风险降低8%。“同时基于严谨的统计假设，达成与度拉糖肽的非劣效即可证明替尔泊肽相对于安慰剂具有优效性，具有心血管获益。我们预先设定了一项间接比较分析，将SURPASS-CVOT与REWIND中匹配人群的数据进行对照，结果显示：与安慰剂相比，替尔泊肽可降低28%的MACE-3风险。”徐林华进一步阐述道。
SURPASS-CVOT 研究的另一个特点是虽为随机对照研究，但是贴近真实世界。其纳入标准精准聚焦于2型糖尿病合并已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的患者群体——这类人群在临床中最亟需综合治疗策略。值得关注的是，约三分之一的受试者在基线时已使用具备心血管和肾脏保护作用的SGLT2抑制剂。这进一步提升了研究的外推性和临床相关性。此外，SURPASS-CVOT 是首个涵盖正在接受餐时或强化胰岛素治疗人群的肠促胰素类药物心血管结局研究，填补了该领域的研究空白。这类患者通常病程较长、代谢紊乱更严重，心血管风险也更高，因此在以往CVOT中常被排除。这进一步凸显了替尔泊肽在复杂糖尿病人群中的潜在价值。通过在这一高风险人群中验证替尔泊肽的心血管安全性及潜在获益，礼来不仅满足了监管要求，更为糖尿病治疗的优化提供了坚实的循证基础。
随机对照试验RCT设计严谨，能确保组间的高度可比性。真实世界研究能够反映实际临床用药状况，但其复杂性更高，偏倚风险更大。她进一步指出，在评估药物疗效和安全性时，需要综合考虑RCT和真实世界研究的结果，以实现科学、合理的决策，为临床医生提供更具实用价值的参考。
“药监局并未强制要求开展这类长期试验，但从研发角度看，我们必须兼顾两个层面：既要满足监管门槛，让药品顺利上市、早日惠及患者；更要确保‘合适的患者用合适的药’。因此，必须用足证据把适用人群描摹清楚。”徐林华解释道。
慢性病用药，长期安全性是绕不过去的硬指标。真实世界里，药物剂量与安全性密切相关，必须通过长期随访获得可靠证据。SURPASS-CVOT研究随访时间长达4.5年，为替尔泊肽在更长期、更广泛人群中的安全性提供了充分的数据支持。
除了心血管安全性外，SURPASS-CVOT研究还系统评估了替尔泊肽在肾功能、血糖控制和体重控制等多个关键指标上的表现。结果显示，替尔泊肽可带来更全面的健康获益，包括更强的肾脏保护和更低的全因死亡风险，有望改善2型糖尿病患者的整体预后。尽管未进行多重性调整的一类错误率控制，替尔泊肽在糖化血红蛋白（A1C）、体重以及心血管生物标志物（包括血脂和收缩压）方面的改善均优于度拉糖肽。这些结果令人鼓舞，提供了重要的临床参考价值，并将在后续研究中进一步探讨。
“2型糖尿病并不仅仅是血糖升高问题，”徐林华说，“患者往往同时伴随心血管疾病、肾功能损害、肥胖等多重健康风险。因此，在CVOT研究中纳入这些指标，有助全面了解替尔泊肽对患者代谢的可能作用。”
研发客了解到，礼来在近期的欧洲心脏病学会年会上公布了一项 SURMOUNT-5 事后分析，这项研究以基线无心血管疾病（CVD）病史的受试者为研究对象，评估两种试验药物在 72 周内对预测 10 年 CVD 风险的影响。结果显示，第72 周，替尔泊肽组预测的10 年CVD风险较基线下降23.72%，优于司美格鲁肽组的13.56%。
值得一提的是，在治疗第12 周起，替尔泊肽与司美格鲁肽相比在降低 CVD 风险方面已显示更优的效果。这反映在替尔泊肽组体重、血压、血脂的同步且快速改善，也更契合了“早期、严格干预”的代谢管理原则。早期CVD风险下降可即刻减缓动脉粥样硬化、稳定斑块，在未出现靶器官损害前实现“血管年龄”逆转；同步控制血压、血脂与体重，降低远期心梗、卒中及心衰累积发生率，并减少心肌重塑和动脉增厚。干预越早，血管记忆效应越明显，长期可转化为死亡率和住院率下降，终生医疗成本更低。
无论是4.5年马拉松式针对高风险人群的SURPASS-CVOT研究，还是针对无心血管病史受试者的在SURMOUNT-5事后分析中展现出的12周早期显著性，均为替尔泊肽在心血管获益框架下的临床有效性提供了充分的证据。
“礼来在替尔泊肽的研发过程中展现出了对药物进行全生命周期管理的理念。无论是药品上市获批、适应症拓展、长期随访还是安全性风险评估，礼来都在持续投入大量资源开展研究。”徐林华总结道。
口服小分子GLP-1 RA orforglipron：技术突破与临床优势
肠促胰素类药物自上市已有约20年，其在糖尿病、体重管理及其他慢性代谢性疾病中的疗效与安全性已得到充分验证。然而，能够为患者提供更便利治疗选择、尤其在提升用药依从性方面的口服制剂，长期以来一直是研发中的重大挑战。
orforglipron之所以备受关注，核心在于其在口服制剂技术上的突破。该药物采用小分子结构设计，精准靶向GLP-1受体，不仅实现了口服给药的可能性，也有效克服了肽类GLP-1RA口服制剂在服药时间、进食及饮水方面的严格限制。同时，小分子合成工艺提升了成药效率，有望缓解长期以来GLP-1类药物在产能与供应之间的矛盾。
此外，orforglipron无需冷藏，运输更为简便，能够触达更广泛的市场，惠及更多有治疗需求的患者。其口服形式不仅简化了给药流程，较好提升了患者的治疗体验，也为地处偏远、医疗资源可及性较低的地区提供了更可行的治疗方案，有效规避了注射制剂在储存、运输及操作方面的复杂性。
“从注射肽类到口服小分子，扩展了GLP-1RA的可及人群，是有里程碑的意义的。小分子药物具有更高的稳定性，生产工艺更简便。而口服制剂提升了患者的接受度和依从性，这对在慢病长期管理非常重要。”她举例说，许多患者对注射存在心理障碍，导致延缓治疗起始或者中断治疗。orforglipron口服给药，不受进食或饮水限制，无需冷藏。“便利性让患者更可能早期起始以及坚持治疗。”
徐林华强调，“我们的目标是为医生提供更多治疗手段，使其能为患者设计更个体化的方案。每个患者都有其独特的画像，治疗手段越多，个体化选择的空间就越大。口服药物潜在为患者群体，提供一个有效、安全且能可持续便捷融入日常生活的治疗选择。”徐林华总结道。
面对庞大的代谢异常人群和复杂的共病结构，一个便捷的药物选择可以助力更多患者进行早期管理，并实现长期有效的干预，从“治病”到“防病”的转变的管理理念。“我们不仅关注确诊患者，更要覆盖前驱状态和高风险人群，实现从这一理念不仅有助于延缓并发症的发生，提升患者生活质量，长远的角度看也将降低社会整体的疾病负担和医保支出。”
代谢疾病患者的需求是多样，而无论是减重还是改善血糖、血脂、血压方面，orforglipron均带来了颇为令人感到鼓舞改善。最新公布的ACHIEVE-3 Ⅲ期研究证实其在2型糖尿病患者中A1C降幅与体重控制方面均优于口服司美格鲁肽，安全性结果与之前研究一致；而在超重/肥胖患者中开展的ATTAIN-1 Ⅲ期研究详细数据显示，除了体重降幅外orforglipron展现出良好的心血管代谢获益——在包括非高密度脂蛋白胆固醇、收缩压、甘油三酯等多项心血管危险因素上呈现临床意义改善，进一步凸显了其对公共健康的意义。
礼来目前共有7项评估orforglipron在糖尿病和肥胖人群中安全性和有效性的Ⅲ期临床试验。在研究实施过程中，多国多中心的临床研究模式发挥了关键作用。大量中国受试者加入研究，提供了多样化的患者群体，也确保了药物在中国人群中的疗效和安全性数据。
据悉，ACHIEVE和ATTAIN系列研究全球样本量过万例，其中6项研究中国总病例数约占10%，这是一个相当可观的比例。这种设计确保了中国人群数据的代表性，全球同步研发加速了药品注册与可及性。
在当前的监管环境下，中国药监局已经展现出对全球同步开发的高度支持。“在临床研究的启动和执行方面，我们已经能够实现与欧美市场的高度同步，这为企业参与国际多中心临床试验提供了坚实的基础。我们也看到，国家药监局正在积极推动‘同步研发、同步申报、同步审评、同步上市’的政策目标，这对于中国患者尽早获益于全球创新药具有重要意义。目前在新药申报环节，虽仍存在一些技术性的差异，我们期待未来可以实现同步申报和获批。”徐林华表示。
从医生到药企研发者的转变
在采访最后，徐林华分享了她的个人故事。最初作为内分泌临床医生在医院工作，她每日直接面对患者，凭借专业医学知识和技能为糖尿病患者解除病痛。
后来，她选择了进入药企工作。虽然不再直接接触患者，但她觉得对患者的帮助以另一种方式得到了延伸。“在药企，我的工作不再只是帮助某一个或某几个患者，而是可以惠及成千上万的患者。我现在所做的，其实是在为‘当年的自己’——那个在医院里治病救人的医生提供更多更有效的治疗工具和手段。”
“在药企工作的时间里，我也进一步看到了中国临床专家、中国研究者的敬业与专注，从深夜跨国会议的策略对齐，到亲力亲为鼓励加速招募，在研究中不断鼓励保留患者，保证研究质量，众多中国研究者的努力为全球新药研究的成功奠定了重要基础。”徐林华谈到。
礼来全球高级副总裁、中国药物开发及医学事务中心负责人王莉博士正在带领包括徐林华在内的中国团队开展着多项创新药的研发工作，他们也见证了国内研发速度的提升和监管环境的优化。
王莉博士办公室的墙上，挂满了记录重要时刻的照片，那是她获取能量的来源。
“替尔泊肽和orforglipron的研究成果，让我们看到代谢类疾病的治疗正朝着更便捷、更普及和更精准的方向迈进，”王莉博士表示：“更令人欣喜的是，随着中国药监改革提供的优渥政策环境、高效的入组速度、中国研究人员的专业度、过硬的研究质量，中国已经成为全球新药研发版图中不可忽视的一部分。”
*如想了解更多疾病知识的信息，请咨询医疗卫生专业人士。本内容由礼来中国提供支持。文中提到的部分药物为研究中的药品，尚未在中国获批，礼来不推荐任何未获批的药品/适应症使用。审批号：PP-MG-CN-4127
编辑 | 姚嘉
yao.jia@PharmaDJ.com
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