近日，由中山大学附属第六医院邓艳红教授牵头开展的特瑞普利单抗联合或不联合塞来昔布新辅助治疗错配修复基因缺陷/微卫星高度不稳定（dMMR/ MSI-H）型局部晚期结直肠癌（CRC）的II期PICC研究5年长期生存随访结果在国际权威期刊《柳叶刀》子刊《临床医学》（eClinicalMedicine，IF=10.0）上发表[1]，再度刷新既往数据。研究结果显示，中位随访61.9个月，所有患者均接受R0切除且无局部/远处复发或疾病进展。特瑞普利单抗联合塞来昔布组和特瑞普利单抗单药治疗组的5年总生存（OS）率分别达100%和94%、5年癌症特异性生存（CSS）率均达100%，且长期生活质量明显改善，为dMMR/MSI-H型CRC患者带来“治愈”可能，实现长存获益。
作为首个探索PD-1抑制剂单药或联合塞来昔布新辅助治疗dMMR/MSI-H型局部晚期CRC的前瞻性临床研究，PICC研究近期疗效数据已于2022年发表在国际著名医学期刊《柳叶刀-胃肠病学与肝脏病学》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）（点击查看），展现了特瑞普利单抗新辅助治疗优异的病理完全缓解（pCR）率。本次全文发表的中位随访61.9个月的长期生存结果和生活质量数据，是目前该领域同类研究中随访时间最长的结果，进一步证明了该方案的持久获益。
中山大学附属第六医院的邓艳红教授、胡华斌教授为本文的共同通讯作者，沈旭涛博士、蔡月博士、李唯伟医师和史李铄助理研究员为本文的共同第一作者。
发表原文（图片来源：期刊官网）
研究背景
CRC是全球第二大常见癌症，其中约15%的非转移性CRC患者为dMMR/ MSI-H型，该类型患者对传统化疗应答较差，但对免疫检查点抑制剂具有高度敏感性。临床前研究发现，环氧合酶-2（COX-2）驱动的前列腺素E2（PGE2）信号通路可促进肿瘤炎症并抑制T细胞介导的免疫应答，而PD-1抑制剂联合塞来昔布（COX-2抑制剂）在CRC模型中可增强抗肿瘤活性。2022年PICC研究公布的初步结果显示，特瑞普利单抗单药治疗pCR率可达65%，而特瑞普利单抗联合塞来昔布治疗组pCR率高达88%。本研究进一步报告了该试验的5年长期随访结果，旨在验证该治疗策略是否能将高病理缓解率转化为持续的生存获益。
研究设计
PICC研究（NCT03926338）是一项单中心、随机、开放标签、平行非对照的II期临床研究，纳入经组织学确诊为dMMR/MSI-H型、临床分期为T3–T4期或任何T分期合并淋巴结阳性（N+）的CRC患者，以1:1的比例随机分配至特瑞普利单抗联合塞来昔布组或特瑞普利单抗单药组。联合治疗组接受特瑞普利单抗（3 mg/kg，d1，Q2W）联合塞来昔布（200 mg，d1-14，bid）新辅助治疗6个周期（14天为一个周期），单药组仅接受特瑞普利单抗（3 mg/kg，Q2W）新辅助治疗6个周期。主要终点为pCR率，次要终点包括OS、CSS、无病生存期（DFS）、无事件生存期（EFS）及术后3年健康相关生活质量（HRQOL）评估。
研究结果
患者基线特征
自2019年5月1日至2021年4月1日，共入组和随机34例患者接受治疗（两组各17例），中位年龄为49岁。其中28例（82%）为结肠癌，4例（12%）为直肠癌，2例（6%）患者罹患结肠和直肠双原发癌。两组患者的基线特征基本均衡（联合治疗组中女性患者、疑似林奇综合征比例稍高，且更多患者临床分期为T3和N0）（表1）。所有患者均接受治疗并纳入改良意向性分析集（mITT）。
短期疗效显著，pCR率达88%
34例患者均成功接受手术，并实现100% R0切除。研究达到主要终点，联合治疗组和单药治疗组的pCR率分别为88%和65%，主要病理缓解（MPR）率分别为94%和100%（表1）。所有患者术后接受了3个月的特瑞普利单抗联合或不联合塞来昔布辅助治疗。
表1. 患者基线特征及短期疗效结局
长期疗效卓越，5年OS率近100%
截至2025年6月22日，中位随访时间为61.9个月。除单药治疗组有1例患者发生非癌症相关死亡（因COVID-19肺炎）外，两组其余患者均无局部/远处复发或疾病进展（图1）。联合治疗组和单药治疗组的5年OS率分别为100%和94%（图2A），5年CSS率均为100%（图2B），5年EFS率分别为100%和93%，5年DFS率同样为100%和93%。
该研究的短期和长期结果进一步支持对于达到临床完全缓解（cCR）的患者，尤其是老年或手术高风险患者，或可考虑“等待和观察”策略，以实现器官保留。
图1. 所有患者治疗和随访期间事件的泳道图
图2. mITT人群的Kaplan-Meier生存曲线（1例非癌症相关死亡患者作独立删失事件处理）
长期安全性可控，≥3级治疗相关不良事件发生率低
研究在患者治疗期间及随访阶段持续进行了安全性监测，最常见的1-2级不良事件（AE）包括甲状腺功能亢进、疲劳、皮疹和瘙痒，仅2例患者（每组各1例）出现≥3级治疗相关不良事件（TRAE）。在长期随访阶段，联合治疗组有2例患者出现无症状性甲状腺功能减退，经左甲状腺素替代治疗后甲状腺功能维持正常，未观察到其他迟发性免疫相关不良事件。
实现生存获益和生活质量双重改善，HRQOL评分令人欣喜
术后3年，联合治疗组和单药治疗组分别有14例和10例患者完成HRQOL评估。两组在QLQ-C30量表的功能领域均显示得分较高，平均分在86.7–100分之间（满分100）；总体健康状况评分均较高（平均分为88.1和86.7分）且具有可比性。QLQ-CR29量表显示，两组患者在焦虑、身体形象、性兴趣等功能领域方面的得分同样较高。此外，两组的症状负担普遍较低（大多数QLQ-C30症状领域的平均分低于10分、QLQ-CR29症状领域的平均分在0-16.67之间）（图3）。在HRQOL的功能领域和症状领域，组间未观察到显著差异。总体而言，患者报告结局与一般人群相当，显示出长期生活质量改善，优于传统化疗方案。
图3. 两组患者QLQ-C30和QLQ-CR29子量表评分
综上，PICC研究长期结果展现出令人鼓舞的生存结局，无论是特瑞普利单抗单药或联合塞来昔布治疗，两组患者的5年OS率、CSS率、EFS率和DFS率均达90%以上。该结果为这种新治疗策略提供了最有力的长期循证支持，值得在更大规模、多中心研究中进一步验证，并有望推动其成为dMMR/MSI-H CRC新辅助治疗的新标准治疗模式。
参考来源：
Xutao Shen, Yue Cai, Weiwei Li, et al. Neoadjuvant PD-1 blockade with toripalimab with or without celecoxib for patients with mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high, locally advanced, colorectal cancer (PICC): long-term outcomes of a single-centre, parallel-group, non-comparative, randomised phase 2 trial. eClinicalMedicine, Volume 88, 103499
关于特瑞普利单抗注射液（拓益®）
特瑞普利单抗注射液（拓益®）作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，获得国家科技重大专项项目支持，并荣膺国家专利领域最高奖项“中国专利金奖”。
特瑞普利单抗至今已在全球（包括中国、美国、欧洲及东南亚等地）开展了覆盖超过15个适应症的40多项由公司发起的临床研究。正在进行或已完成的关键注册临床研究在多个瘤种范围内评估特瑞普利单抗的安全性及疗效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肾癌及皮肤癌等。截至目前，特瑞普利单抗已在中国内地获批12项适应症：【1】用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗（2018年12月）；【2】用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗（2021年2月）；【3】用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗（2021年4月）；【4】联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗（2021年11月）；【5】联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或远处转移性食管鳞癌患者的一线治疗（2022年5月）；【6】联合培美曲塞和铂类用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗（2022年9月）；【7】联合化疗围手术期治疗，继之本品单药作为辅助治疗，用于可切除IIIA-IIIB期非小细胞肺癌的成人患者（2023年12月）；【8】联合阿昔替尼用于中高危的不可切除或转移性肾细胞癌患者的一线治疗（2024年4月）；【9】联合依托泊苷和铂类用于广泛期小细胞肺癌一线治疗（2024年6月）；【10】联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于经充分验证的检测评估PD-L1阳性（CPS≥1）的复发或转移性三阴性乳腺癌的一线治疗（2024年6月）；【11】联合贝伐珠单抗用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗（2025年3月）；【12】用于不可切除或转移性黑色素瘤的一线治疗(2025年4月)。2020年12月，特瑞普利单抗首次通过国家医保谈判，目前已有10项获批适应症纳入《国家医保目录（2024年）》，是目录中唯一用于黑色素瘤、非小细胞肺癌围手术期、肾癌、三阴性乳腺癌治疗的抗PD-1单抗药物。2024年10月，特瑞普利单抗用于复发/转移性鼻咽癌治疗的适应症在中国香港获批。
在国际化布局方面，特瑞普利单抗目前已在美国、欧盟、印度、英国、约旦、澳大利亚、新加坡等国家和地区获得批准上市，并在全球多个国家和地区接受上市审评。