组织细胞肿瘤是一组罕见的异质性血液疾病，其特征为巨噬细胞、树突状细胞或单核细胞源性细胞在各组织和器官中的异常积聚和浸润1。临床表现复杂多样，严重者可广泛累及全身多个系统，导致一系列功能障碍甚至危及生命。组织细胞肿瘤包括不同亚型，其中朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）最为常见，成人发病率约为1-2/百万2。组织细胞肿瘤的发病与丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的异常激活密切相关。单系统多病灶或多系统受累的LCH患者需接受系统治疗。目前一线治疗多采用化疗方案，但其不良反应严重，且32-80%的患者治疗无效或疾病复发3–6，仍需接受后续治疗。因此，针对疾病发病机制的新型靶向治疗，其临床需求尤为迫切。
在此背景下，复星医药自主研发的高选择性MEK1/2抑制剂芦沃美替尼（luvometinib，商品名：复迈宁®）作为中国首个治疗LCH和组织细胞肿瘤成人患者的靶向药，已于2025年5月获批上市。
9月17日，Lancet旗下期刊eClinicalMedicine（2024年影响因子10.0）发表了芦沃美替尼治疗LCH、埃尔德海姆切斯特病（ECD）和其他组织细胞肿瘤成人患者2期研究的完整数据。本研究由北京协和医院李剑教授团队牵头，全国多中心合作展开。结果显示，芦沃美替尼在不同亚型和基因型患者中表现出显著、快速且持久的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）高达82.8%，且安全性良好7。
方法
这是一项多中心、开放标签、单臂2期研究，旨在评估芦沃美替尼在成人组织细胞肿瘤患者中的有效性和安全性。研究纳入年龄>16 岁，组织学确诊的LCH、ECD和其它组织细胞肿瘤患者，接受口服芦沃美替尼片（8 mg，每日一次）的治疗，每28天一个周期，直至疾病进展、患者死亡或出现不可耐受毒性等。主要终点为独立评审委员会（IRC）基于PET应答评估标准（PRC）评估的ORR。
结果
研究共纳入30例患者，其中疗效分析集29例，安全性分析集30例。截至2024年2月2日，中位随访时间为16.2个月。患者疾病亚型多样，包括LCH（75.9%）为主的不同亚型，以及多种基因型的患者，包括BRAF突变，ARAF突变和MAP2K1突变的患者。
本研究中大部分入组患者为经治患者。86.2%的患者既往曾接受过系统治疗，27.6% 患者接受过≥3线治疗。由于LCH在中国尚无一线治疗的标准方案，少量初治患者（13.8%）也纳入了研究。
疗效方面，芦沃美替尼展现出显著快速且持久的抗肿瘤活性。由IRC基于PRC评估的ORR高达82.8%，其中完全代谢缓解（CMR）率为48.3%，部分代谢缓解（PMR）率为34.5%（表1，图1A）。中位至缓解时间（TTR）为2.9个月。中位缓解持续时间（DOR）及中位无进展生存期（PFS）尚未达到。6个月PFS率为86.2%，12个月PFS率为74.4%（图1B）。这表明芦沃美替尼抗肿瘤疗效显著，起效迅速，疗效持久。
表1.由IRC基于PRC标准和RECIST 1.1评估的疗效指标
图1. 肿瘤应答以及无进展生存
芦沃美替尼在不同亚型和基因型的患者中均展现出肿瘤应答。根据不同亚型的亚组分析显示，芦沃美替尼在LCH患者中ORR 为81.8%（18/22），在ECD、LCH合并ECD、LCH合并幼年性黄色肉芽肿（JXG）的患者中ORR均为100%（3/3，1/1，1/1）， 在罗道病（RDD）患者中ORR为50%（1/2）。根据基因型的亚组分析显示，在BRAF突变患者中ORR达到94.4%（17/18），MAP2K1突变患者中ORR为42.9%（3/7）, 其他突变或未知突变患者中ORR为100%（4/4）（表2）。这些数据提示芦沃美替尼可能具备广谱的抗肿瘤活性，尤其是在BRAF突变患者和其他非MAP2K1突变的患者中疗效显著。
令人鼓舞的是，既往BRAF抑制剂治疗失败的2例患者均对芦沃美替尼产生应答，提示芦沃美替尼可克服患者对BRAF抑制剂产生的耐药。
表2. 由IRC基于PRC标准评估的ORR的亚组分析
安全性方面，芦沃美替尼整体耐受性良好。常见治疗相关不良事件（TRAE）包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（36.7%）、毛囊炎（36.7%）、皮疹（33.3%）、外周水肿（33.3%）、腹泻（33.3%）等，多为1-2级。 ≥3级TRAE发生率为33.3%，其中毛囊炎（10%），高甘油三酯血症（10%）在多于1例患者中出现（表3）。导致暂停给药的TRAE发生率为26.7%，导致剂量降低的TRAE发生率为16.7%。无导致永久停药的TRAE，无严重TRAE。值得注意的是，本研究中皮肤毒性、胃肠道毒性相关不良事件发生率相对较低，且未观察到其他MEK抑制剂类药物常见的眼毒性相关不良事件。这些结果提示，芦沃美替尼具有良好的耐受性，将有助于提高患者依从性，有利于长期治疗。
表3. 常见的TEAE及TRAE
结论
该项研究结果显示，芦沃美替尼在不同亚型和基因型的LCH，ECD和其他组织细胞肿瘤成人患者中表现出显著、快速且持久的抗肿瘤活性，且耐受性良好。芦沃美替尼给LCH，ECD和其他组织细胞肿瘤成人患者带来高效低毒的治疗新选择。
结语
由于组织细胞肿瘤发病率低，既往MEK抑制剂的相关临床研究仅纳入数例LCH患者。本研究入组了以LCH为主的多种亚型组织细胞肿瘤患者，且样本量相对较大。此次数据公布如沙漠中的甘泉，为此类罕见病患者的治疗提供了珍贵的临床证据，为国际学术界贡献了重要的“中国循证证据”。
基于科学严谨的临床证据，芦沃美替成为中国首个获批用于治疗LCH和组织细胞肿瘤成人患者的靶向药。这不仅为中国患者提供了新的治疗选择，解决了对靶向药迫切的临床需求，更展示了复星医药以临床价值为导向的研发理念和强大的创新实力。
参考文献：
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2. 中华医学会血液学分会罕见病学组, 中国朗格汉斯细胞组织细胞增生症协作网络. 成人朗格汉斯细胞组织细胞增生症诊疗中国专家共识（2025年版）. 中华血液学杂志. 2025;46(05):397-401.
3. Chang L, Lang M, Lin H, et al. Phase 2 study using low dose cytarabine for adult patients with newly diagnosed Langerhans cell histiocytosis. Leukemia. 2024;38(4):803-809.
4. Cao X, Li J, Zhao A, et al. Methotrexate and cytarabine for adult patients with newly diagnosed Langerhans cell histiocytosis: A single arm, single center, prospective phase 2 study. Am J Hematol. 2020;95(9):E235-E238.
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7. Cao XX, Zhu Q, Cai Z, et al. Luvometinib in patients with Langerhans cell histiocytosis, Erdheim–Chester disease, and other histiocytic neoplasms: a single-arm, multicentre, phase 2 study. eClinicalMedicine. 2025;88.