在肥胖及相关代谢性疾病成为全球性健康挑战的当下，万邦德制药集团有限公司（以下简称“万邦德”）传来振奋人心的消息！其自主研发的创新小分子环肽药物（MCR环肽），在针对DB/DB肥胖小鼠模型的临床前研究中，展现出优于现有明星药物GLP-1多肽的减重效果；结合其对肌肉的保持作用，以及对血糖、血脂等代谢指标的综合调节作用，有望带来差异化的临床选择。
一、惊艳的减重数据
DB/DB小鼠是研究肥胖和2型糖尿病的经典动物模型，其由于基因突变导致瘦素受体功能缺陷，表现出严重的肥胖、高血糖和代谢紊乱等症状。在万邦德开展的这项临床前研究中，公司自研的小分子环肽展现出优异的减重效果。
试验结果显示，经过为期8周的治疗，与空白对照组DB/DB小鼠相比，MCR环肽较高剂量组的小鼠的体重下降幅度约为GLP-1多肽组的1.25倍，使DB/DB小鼠的体重增长趋势明显放缓，接近健康对照组水平。
二、多项代谢指标全面改善
MCR环肽较高剂量组在改善甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、血糖、尿糖水平方面，同样表现优异：
1.TG水平：显著降低DB/DB小鼠的TG水平，优于GLP-1多肽组；
2.HDL-C水平：明显升高，优于GLP-1多肽组；有助于降低动脉粥样硬化风险；
3.血糖水平：治疗6周的降低血糖浓度水平与GLP-1多肽组接近；
4.尿糖水平：治疗8周将尿糖水平从基线降至一半；
5.糖化血红蛋白（HbA1c）：与模型组相比，HbA1c下降幅度达约1/3。
|联合潜力
值得一提的是，万邦德已开展了环肽与GLP-1类药物（如GLP-1多肽）联合使用的研究，结果显示在饮食诱导的肥胖小鼠模型中，两者在减重效果及肌肉保护方面具有明确的协同效应：
1.协同减重：联合用药组表现出更显著的减重效果，优于单药治疗；
2.减少肌肉流失：环肽在联用中有效缓解GLP-1类药物带来的肌肉流失问题，提高整体治疗安全性。
三、多靶点协同作用：环肽的创新机制
MCR环肽之所以能够在减重及其他代谢指标上取得如此优异的成绩，与其独特的作用机制密不可分。作为一种小分子环肽药物，能够同时精准作用于MC4R和MC1R两个关键靶点，通过多靶点协同作用，发挥其卓越的代谢调节功效。
|激活MC4R：抑制食欲，促进脂肪分解
MC4R是中枢神经系统调控能量平衡的关键受体。万邦德MCR环肽作为MC4R激动剂，能够促进脂肪分解，抑制脂肪生成；促进白色脂肪组织褐变；提高胰岛素敏感性；在不显著抑制食欲的前提下实现减脂，避免厌食副作用1。
图1.肥胖发病机制中的黑色素皮质素通路 （来源：参考资料1）
|激活MC1R:抗炎免疫调节，恢复瘦素敏感性
MC1R主要参与免疫调节和炎症反应。通过激活MC1R，能够显著改善体内炎症微环境，降低炎症因子（包括IL-1, TNF-a, IL-6, IL-8, and IL-12, iNOS等）的表达从而恢复瘦素敏感性和调节免疫反应，对自身免疫性疾病具有潜在治疗价值2。
图2.MC1R 信号在抗炎作用中的影响（来源：参考资料2）
四、广阔的应用前景：代谢紊乱与自身免疫适应症
基于MCR环肽在临床前研究中展现出的卓越减重效果和多系统代谢改善作用，万邦德对其未来在代谢和自免领域中的应用前景充满信心。
代谢综合征及其并发症方面，MCR环肽不仅能减重，还能同步改善血糖、血脂、HbA1c、尿糖等多项指标，对2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、高血压、动脉粥样硬化等代谢综合征组分之一或多项具有干预潜力。
自身免疫与炎症相关疾病方面，由于其具备显著的抗炎和免疫调节作用，未来有望拓展至类风湿性关节炎；慢性肾病（CKD）；糖尿病肾病（DN）等适应症。
接下来，公司将继续推动多肽新药的临床前药理学和毒理学研究，争取早日将新药推向临床阶段，在已授权的专利加持下，快速将差异化的好药带给拥有相关治疗需求的患者群体。
参考文献
1. Wen, X., Zhang, B., Wu, B., Xiao, H., Li, Z., Li, R., Xu, X., & Li, T. (2022). Signaling pathways in obesity: mechanisms and therapeutic interventions. Signal transduction and targeted therapy, 7(1), 298.https://doi.org/10.1038/s41392-022-01149-x
2. Mun, Y., Kim, W., & Shin, D. (2023). Melanocortin 1 Receptor (MC1R): Pharmacological and Therapeutic Aspects. International journal of molecular sciences, 24(15),12152. https://doi.org/10.3390/ijms241512152