如何在不破坏整体免疫平衡的前提下，精准清除肿瘤微环境中的Treg细胞，成为新一代免疫治疗的重要突破方向。
撰文|徐卉（作者系相关领域研究人员）
当地时间10月6日，瑞典卡罗琳医学院宣布，将2025年诺贝尔生理学或医学奖颁给Mary E. Brunkow、Fred Ramsdell 和坂口志文，以表彰他们在外周免疫耐受方面的研究贡献。
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他们在外周免疫耐受领域的开创性发现，成功鉴定出调节性T细胞，并揭示了免疫系统如何被调控以防止自我攻击。他们的发现为新研究领域奠定了基础，并推动了新疗法的发展，例如癌症和自身免疫性疾病的治疗。
调节性T细胞和肿瘤治疗
T细胞是免疫系统中的重要淋巴细胞群，其主要包括效应T细胞（effector T cells，Teffs）和调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）两类。其中，Tregs在维持对自身耐受方面发挥着关键作用，其核心功能是抑制过度的免疫反应，有效防止过度炎症和自身免疫反应的发生。
简单来说，Teffs是油门，而Tregs是刹车。当免疫系统需要对病原体发动攻击时，油门被踩下；当威胁解除时，Tregs会及时介入，防止免疫系统继续过度活跃，避免“误伤”自身组织。
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Treg细胞也在肿瘤免疫逃逸中扮演着特殊角色。它们原本是维持免疫耐受、防止自身免疫反应的重要细胞，但是在肿瘤微环境中常被“招安”，成为癌细胞的保护伞。
Treg细胞通过分泌免疫抑制性因子（如IL-10、TGF-β）和表达CTLA-4等分子，抑制效应T细胞的活化和攻击功能，从而帮助肿瘤逃避免疫清除。研究发现，肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中Tregs的大量存在与多种癌症患者的预后不良、转移增加、对免疫治疗的反应降低以及复发率较高呈正相关。
所以，靶向Treg细胞可能是治疗肿瘤的有效策略。
Treg细胞表面高表达CTLA-4，而全球首款CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（ipilimumab）于2011年获批上市，证实了通过解除免疫刹车治疗癌症的可行性。
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但是ipilimumab存在严重的毒性问题，究其原因，是因为无法区分肿瘤微环境中的Treg和健康组织中的Treg，导致全身性免疫过度激活，引发严重的自身免疫样毒性。
ipilimumab的这种“杀敌一千，自损八百”的模式，使得医生往往需要在疗效和毒性之间艰难权衡。因此在多款获批治疗方案中，均需与其他药物联用，甚至被视为联合用药的“配角”，限制了其在肿瘤治疗中的广泛应用。
如何在不破坏整体免疫平衡的前提下，精准清除肿瘤微环境中的Treg细胞，成为新一代免疫治疗的重要突破方向。
ONC-392的科学逻辑
知名免疫学学家刘阳和郑盼团队的研究发现，CTLA-4抗体发挥作用，是通过强ADCC（抗体依赖的细胞介导效应）来清除肿瘤局部高表达CTLA-4的Treg细胞，从而降低Treg对杀伤性T细胞的抑制；而副作用是由于抗体与CTLA-4的结合体在内吞后被溶酶体清除，导致细胞表面CTLA-4大量减少引发自免反应。
他们创立OncoC4公司，开发了新一代、pH敏感的CTLA-4抗体药物ONC-392。它的创新设计旨在实现“增效减毒”：1）利用pH敏感的特性，避免CTLA-4在细胞内溶酶体的降解，大幅提升治疗窗口；2）结合Fc段的工程化改造，更有效、精准地清除肿瘤微环境中的调节性T细胞，从而实现更优的抗肿瘤效果。
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ONC-392在正常组织/器官和肿瘤微环境的典型pH值下，能够与CTLA-4结合并相互作用。当pH值下降到6.0以下时，ONC-392迅速与其靶蛋白分离，从而使CTLA-4分子维持其正常的生命周期，避免抗体诱导的溶酶体降解。
基于此，正常组织中Treg细胞表面的CTLA可以维持正常，减少了免疫副反应，提高了ONC-392的治疗指数。同时，也保留了肿瘤微环境中Treg表面的靶蛋白，ONC-392便通过更强的ADCC/ADCP效应耗竭这些肿瘤浸润的Treg。
这一独特的功能不仅降低了毒性，而且提高了疗效，从而获得了更好的治疗指数，允许其提升至足够的剂量来释放抗CTLA-4抗体的免疫治疗潜力。
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ONC-392的研发进展
2019年12月，ONC-392的IND申请获得美国FDA批准；
2020年8月，ONC-392的IND申请获得中国NMPA批准；
2021年11月，ONC-392的1a期临床试验结果发布；
2023年3月，OncoC4与BioNTech达成战略合作协议，共同开发OncoC4的下一代抗CTLA-4抗体候选物gotistobart（BNT316/ONC-392），OncoC4获得2亿美元预付款，及未公开的里程碑付款和两位数的分级特许权使用费；
2023年6月，ONC-392治疗PD-(L)1耐药性NSCLC的1/2期临床试验结果发布，并启动3期临床试验PRESERVE-003。
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PRESERVE-003是一项随机、开放标签、活性对照、多中心3期临床研究（NCT 05671510），分为两个阶段：
第一阶段，即剂量确认阶段，旨在评估在鳞状和非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，与多西他赛相比，两种gotistobart给药方案（低剂量和高剂量）的有效性和安全性。根据公司官网的披露，第一阶段已经完成，数据支持第二阶段选择高剂量治疗。
第二阶段，旨在评估gotistobart高剂量与多西他赛相比，治疗鳞状细胞非小细胞肺癌的安全性和有效性。研究主要终点是总生存期（OS）。
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2024年10月，美国FDA曾暂停过PRESERVE-003研究，但是很快在12月即批准继续进行。暂停的原因系独立数据监测委员会发现鳞状和非鳞状疾病患者之间的“不同结果”。恢复开展临床试验后，只招募鳞状NSCLC患者。
据OncoC4公司官网披露，目前第二阶段的入组进展顺利，全球已有160个临床机构参与。
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全新的探索：与核药Lu177的联用
值得注意的是，gotistobart（BNT316/ONC-392）还有一项处于“正在招募”状态的临床试验——联合诺华的核药Lu 177治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。这展示了一个全新的探索方向。
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Lu 177为什么需要和其它药物联用呢？
该研究的PI、纽约大学肿瘤内科医生David Wise博士在访谈中表示，Lu的治疗耐久性实际上与多西紫杉醇的耐久性没有太大区别。一旦患者完成治疗，疾病往往会进展，患者会非常崩溃。因此，需要做些什么来延长治疗的持久性。
为了弄清楚这个问题，Treg细胞受到关注。研究表明，效应T细胞会被辐射耗尽，而Treg细胞则不会。于是科学家们尝试寻找能够耗竭肿瘤微环境中Treg细胞的疗法，并且和OncoC4公司达成临床试验合作。
PRESERVE-006（NCT05682443）是一项开放标签、随机、主动对照、多中心的1/2期临床试验，旨在研究Gotistobart联合Lu 177治疗雄激素受体通路抑制后进展的mCRPC患者。
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David Wise博士在ASCO 2025的演讲结束时，讨论gotistobart（BNT316/ONC-392）联合Lu 177治疗mCRPC患者的1期研究，得出以下要点：
• 总体研究结果支持gotistobart剂量低于10mg/kg的联合方案
• 与单独使用Lu 177相比，gotistobart + Lu 177的联用治疗耐受性良好，并且与每4周3mg/kg 和每6周6mg/kg的剂量下具有持久的PSA50反应，支持这些剂量用于正在进行的2期临床试验
• 2期试验预计将于2025年底完成入组
1期研究结果已经发布于ASCO 2025，参考链接：
https://www.urotoday.com/conference-highlights/asco-2025/asco-2025-prostate-cancer/160813-asco-2025-preserve-006-phase-1-study-of-gotistobart-bnt316-onc-392-in-combination-with-lutetium-lu-177-vipivotide-tetraxetan-in-patients-with-mcrpc.html
https://www.urotoday.com/video-lectures/advanced-prostate-cancer/video/mediaitem/4879-phase-i-trial-combines-onc-392-with-lutetium-177-for-prostate-cancer-david-wise.html
总结
2025年诺贝尔生理学或医学奖再次将焦点聚向免疫调控与Treg细胞，这不仅是对基础科学的致敬，也让我们重新思考CTLA-4这一经典靶点在肿瘤免疫中的发展方向。
ipilimumab证明了“解除免疫刹车”能够带来持久临床获益，同时也揭示了系统性免疫激活的风险。在此基础上，ONC-392以“选择性调节Tregs”的新策略，探索在保留免疫耐受的同时精准激活抗肿瘤免疫的可能，为CTLA-4抗体开辟了新的发展方向。它所代表的，不只是机制上的创新，更是免疫治疗向更精准、更平衡、更可持续发展的未来迈出的关键一步。
（作者观点不代表研发客立场）