• 约有29%的肿瘤适应症品种未能在获得附条件批准上市前启动确证性研究；
• 2025版征求意见稿对启动确证性临床的要求有所放松，对企业而言时间也更宽裕；
• 确证性研究延期后，暂停销售不能“一刀切”；
• 如临床无替代疗法或该药物并无其他适应症获批，暂停销售可能会导致患者没有合法的获药途径。
今年7月再次征求意见的《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）》（下称“2025版征求意见稿”），修改了确证性研究资料的递交时间，新增四项注销药品注册证书的退出机制。特别是将2023版征求意见稿最具争议的“关门”门槛，即当药品附条件批准后，不同意同机制、同靶点、同适应症的同类药品开展临床试验。新版本则将该门槛设置到了常规批准后。
我国的附条件批准审评审批程序历经2020年、2023年和2025年的三次修订，从制度初建的宽松到严格收紧，再转向适度放宽、精细化管理，CDE的审评标准在确证性研究、延期和注销退市以及“关门”条件等方面进一步明确。
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接受研发客采访的专家对2025版征求意见稿提出了一些建设性意见，例如，确证性研究资料的递交时间还可以再适当放宽，给伦理审查等临床试验启动前的事项更多操作空间；以及确证性研究无法如期完成，延期期间暂停销售的要视情况而定，避免市场无替代药品导致患者无药可用的情况。
确证性研究适当放宽
CDE对上市后确证性研究的要求自2023版征求意见稿开始趋于严格，要求在上市申请前的沟通交流阶段就已启动确证性研究、递交证明资料，以首例受试者入组为标准。相比下，2025版征求意见稿将递交资料的时间放宽至附条件上市申请递交时，并且要求也适当放宽，以首例受试者签署知情同意书为标准。
泰格医药高级副总裁、首席医学官、原CDE资深临床审评专家陈霞解读道，2023版征求意见稿相当于要求在pre-NDA的时候就要首例患者入组，不仅时间提前，要求也更高。“当时我们分析过，在实操层面逻辑是不可行的，这表示企业在刚拿到可以支撑附条件批准的关键II期试验数据，马上就要求开启III期且入组，这中间肯定需要一个时间段对II期数据进行详细解析才能启动III期临床，要求太过紧凑会耽误附条件批准的时间。”
泰格医药高级副总裁、首席医学官、原CDE资深临床审评专家 陈霞
“2025版本调整之后对启动III期临床的要求稍微延缓一些，对企业而言时间也更宽裕。”陈霞说，“但企业也要提前规划，把握时间和效率，才能在II期和III期之间做到无缝衔接。”
不过在实际临床操作中，陈霞认为CDE的要求还是稍微有点严格，她建议在附条件申请时滚动递交确证性临床资料，在最终决定是否附条件批准之前，再以签署知情同意书作为门槛。
“我曾遇到一个案例，支持附条件批准的II期关键试验才入组了一半患者，申办方就着急和我们沟通III期试验方案，这表示II期试验还未结束就去设计III期试验，患者人群如何界定、终点指标怎么确认都还没有依据，这反而会影响III期试验的进展和成功率。” 她解释道。
2023版征求意见稿发布时，研发客曾采访中国药品监督研究会会长张伟，他表示CDE收紧是因为担心申请人完成附条件批准要求的主观能动性和风险控制能力有限。
发表在《中国药事》的文献显示，在2020年7月至2023年12月，NMPA批准的56个能查询到确证性研究的肿瘤适应症品种中，有16个确证性研究未能在获得附条件批准上市前启动，占比约29%。
并且我国也存在确证性研究开展进度缓慢的情况。例如公开信息显示，PD-1抗体信迪利单抗在2018年12月获得NMPA附条件批准，治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤，其确证性研究ORIENT-21进度目前仍处于患者招募中。CAR-T疗法瑞基奥仑赛2022年9月获附条件批准，治疗经过二线或以上系统性治疗的成人难治性或24个月内复发的滤泡性淋巴瘤，目前在CDE临床试验登记平台未查询到该适应症的确证性研究开展情况。
延期后暂停销售是否合理
确证性研究的完成情况是附条件批准转为常规批准必须门槛，而当出现确证性研究无法如约完成或者研究无法验证临床获益等情况，如何退出成为另一道门槛。
征求意见稿在2023版时就规定，当申办方无法按期完成确证性研究时，可以向CDE补充申请延期，经审评通过后在延期时限内完成研究，但原定的注册证书到期后药品应当暂停销售。这表示在延期的确证性研究至最终常规批准期间，药品不被允许在市场流通给患者治疗使用。
优锐医药注册事务副总裁付洁鹰认为，从临床的获益与风险角度来综合评估是否暂停销售更为合理。“2025最新修订的工作程序中规定，允许延期的条件为‘现有数据仍能证明获益大于风险，且持有人已经完成全部患者入组’，这种情况下已有临床试验数据仍能支持临床获益大于风险，且有明确的临床研究预期完成时间，不建议暂停销售。”
优锐医药注册事务副总裁 付洁鹰
另外，付洁鹰提到，如临床无替代疗法或该药物并无其他适应症获批，暂停销售可能会导致患者没有合法的获药途径。例如唯一批准上市治疗黏多糖贮积症Ⅱ型的艾度硫酸酯酶β，全球首个且唯一获批治疗原发性轻链型淀粉样变的达雷妥尤单抗，两款药物目前状态分别处于“所附条件研究进行中”和“已申报补充申请”状态。如果暂停销售，这两个罕见病患者可能将无药可用、影响治疗。
因此，他建议，如果确证性研究在延期后逾期仍未完成，或完成后其数据并不能支持临床获益大于风险的情况下，再勒令暂停销售。
2025版征求意见稿还有另一个亮点，即新增退出程序，详细列出了四种注销药品注册证书的情况——注册证书到期不予批准延期或者延期后仍未完成研究、确证性研究资料未通过审评、申请人评估后主动申请注销、药审中心监测到风险注销证书。
陈霞认为，当附条件批准的药品越来越多，撤销难以避免。例如肿瘤适应症申请附条件批准时，大部分是以单臂试验结果申报，临床终点以ORR和DOR居多，但确证性临床需要PFS和OS数据才能获批，而一些试验药物的ORR和OS间并不一定呈现相关性，最终导致试验失败。
根据CDE公开信息，国内已有两例注销或删除适应症情况出现：武田的莫博赛替尼因III期临床研究失败而主动撤市；斯鲁利单抗治疗MSI-H实体瘤、结直肠癌、胃癌等适应症被删除，公开渠道暂未找到撤销原因。
“关门”政策更明确
2023版征求意见稿发布时，最具争议的一条就是 “某药品获附条件批准上市后，原则上不再同意其他同机制、同靶点、同适应症的同类药品开展相似的以附条件上市为目标的临床试验申请。”
2025版征求意见稿修订为“允许已经和CDE完成沟通的品种继续推进”，将关门门槛设置到了常规批准后，即一旦有药品转为常规批准，同类在审核在研药品不再符合附条件批准要求。
陈霞认为，新修订的要求更加合理，2023版征求意见稿用到了“原则上”一词，模糊且不够具体，表示在某些情况下可以冲破原则，但什么条件下可以冲破原则并不清楚，新修订的版本就很明确，对企业而言，越明确人为可操作的空间就越少。
“并且新修订的要求更加能够鼓励有序竞争，市场中很多同靶点药物研发进展非常接近，如果一刀切只卡第一个，有可能相对较慢的产品临床数据反而更好，因为有时候企业会为了追求速度而忽略了数据质量。新的要求既能保护附条件批准后步伐较慢的企业，也一定程度避免了管线扎堆、同质化开发。”陈霞说。
此外，付洁鹰还提到2025修订版的更多细节，总体上这些改进都更为合理，例如在确证性研究期间每12个月向CDE汇报研究进展，但2023版并未说明报告形式，新修订版本写明是研发期间安全性更新报告（DSUR）以及新增加了“药品附条件批准上市申请表”，并且规定附条件批准上市后的沟通交流形式按II类会议进行。
整体来看，与FDA的加速批准相比，我国的附条件批准要求甚至更加严格，例如FDA并不要求在确证性研究延期阶段暂停销售，确证性研究超期或失败也没有明确的限制措施。受访专家认为，国情不同，相应针对性的措施和解决方法也不同，目前为止修订的附条件审评审批工作程序是适合当下国情管理需求的。
编辑 | 姚嘉
yao.jia@PharmaDJ.com
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