伴随诊断试剂（Companion Diagnostics, CDx）作为新药在临床试验、上市申报及监管考量时的重要部分，正推动精准医疗从概念走向实践，随着国家药品监督管理局针对伴随诊断试剂的研发及注册发布了一系列指导原则，伴随诊断对于靶向药物的同步研发，正从“锦上添花”变为“唇齿相依”。
如何制定高效的CDx开发策略，在2025上海国际生物医药产业周期间，“肿瘤药伴随诊断全球开发决策者论坛”围绕CDx的法规策略、临床路径、技术趋势及跨区域合作展开探讨。
高宇：NMPA伴随诊断相关法规最新进展
国家药品监督管理局针对伴随诊断试剂的研发及注册发布了一系列指导原则，以保证产品的安全有效性并推动技术创新。原国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心临床与生物统计二部审评员、北京静闻天宇咨询有限公司创始人高宇介绍了当前伴随诊断试剂的分类、《注册审查指导原则》中的要点及共性问题。
高宇
“伴随诊断试剂主要分为原研伴随诊断试剂和非原研伴随诊断试剂两大类。”高宇介绍说，原研伴随诊断试剂通常与抗肿瘤药物同步开发，可以得到匹配的伴随诊断试剂与药物疗效的关系；而非原研伴随诊断试剂则一般在药物临床试验结束后或药物上市后进行开发，以满足临床需求。此外，在药物临床试验中的临床试验分析方法（CTA）作为抗肿瘤药物临床试验中受试者样本的分析方法，也与伴随诊断试剂密切相关。明确申报试剂的分类有助于企业精准定位研发方向及路径，提高注册效率。
国家药监局发布的一系列注册审查指导原则为伴随诊断试剂的开发及注册提供了详细的技术指导。高宇说，企业在注册过程中要特别关注生物标志物检测的临床性能及检测结果的临床意义。企业在研发过程中常遇到对照方法选择、样本量确定及统计分析等难题。对照方法的选择需确保与检测目标的一致性，样本量则需根据研究目的和统计学要求进行科学计算。此外，统计分析方法的合理性也是研究过程的重点考量因素之一。
对于非原研伴随诊断试剂，以当下业界主流的药物开发过程，桥接路径成为其研究及注册的主要方法，包括了对标志物检测准确性的临床性能研究，以及与原研药物临床试验中样本的CTA结果一致性比对及药物疗效分析。通过桥接，非原研伴随诊断试剂可借助原研药物临床试验样本，证明其临床意义，从而加速注册进程。
一致性比对作为非原研伴随诊断试剂上市的方案之一，首先要确保生物标志物及其伴随药物的范围满足相关指导原则要求。此基础上，保证非原研伴随诊断试剂与原研药物在临床性能和临床意义的一致性。这要求企业在研发过程中严格遵循相关指导原则，进行充分对比研究和数据分析。
最后，高宇给出建议：“如在伴随诊断试剂研发的任何环节出现相关的技术问题，都可以向国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心提交‘受理前咨询’，得到审评老师的指导建议。”
王亚宁：FDA精准医学最新进展综述
瑞宁康生物创始人兼CEO、前FDA定量药理学审评部部长王亚宁博士介绍了FDA临床药理学与生物制药办公室（OCPB）的目标是确保每位患者都能在恰当的时间、以恰当的剂量和给药形式，获得最适合的药物。这一使命驱动着OCPB以及后来更改名字后的临床药理学办公室（Office of Clininal Pharmacology, OCP)促进治疗方案的优化与个性化，也是整个FDA个性化医疗的原始驱动力。
王亚宁博士
在精准剂量调整方面，王亚宁认为，药物剂量的个性化需要考虑多重因素，包括患者年龄、性别、种族、体重、器官功能、遗传特征以及合并用药和食物摄入等。他通过多个实例，如Topamax按体重调整剂量治疗儿童癫痫、Edoxaban根据肾功能调整剂量预防非瓣膜性房颤患者中风和Warfarin基于遗传信息的剂量调整，体现了药物基因组学在剂量优化中的重要性，揭示了暴露-反应关系（ER）在剂量调整中的作用。而Cetuximab基于回顾性分析将本来已经批准上市的广谱适应症人群去除掉KRAS检测突变阳性的患者只留下KRAS检测突变阴性的患者体现了企业的担当和FDA在科学知识进步面前的灵活性。
“随着精准医学技术的不断进步和国际合作的加强，未来精准剂量调整将成为药物开发的标准实践。”他说。
徕博科Alan Arnold：精准驱动伴随诊断的现实洞见与策略
徕博科精准医疗诊断开发服务科学总监Alan Arnold博士指出，伴随诊断在提高患者治疗效果、加速药物开发进程、支持医保支付决策以及满足监管要求方面发挥着不可或缺的作用。
Alan Arnold博士
在早期临床试验中，当有明确证据表明生物标志物对治疗选择很重要的时候，要提前启动体外诊断设备（IVD）或单站点上市前批准（PMA）项目，并规划商业化路径。对尚不确定生物标志物信号的情况，建议在临床试验中可以使用已验证并达到相应监管标准的实验室自建检测（LDT），例如达到CAP/CLIA级别验证的检测。他还讨论了为确保此类方法符合监管要求所需的步骤。最后，使用LDT检测方法进行早期临床试验入组的策略旨在加快入组速度，而该LDT检测方法并非用于成为最终的伴随诊断（CDx）检测。
Arnold展示了伴随诊断如何支持个性化治疗方案的制定。“徕博科已支持了超过700项伴随诊断的开发，覆盖多种肿瘤类型，提升了治疗的针对性和有效性。”
他还介绍了徕博科在非肿瘤治疗领域的探索。伴随诊断与治疗药物同步开发的重要性。通过统一团队管理治疗药物试验和伴随诊断试验，可简化流程、提高效率，并增加成功的几率。“伴随诊断将成为精准医疗的重要组成部分，为患者提供更加个性化、有效的治疗方案。”Arnold说。
圆桌论坛：面向下一代精准治疗药物的CDx
参与嘉宾
高宇：北京静闻天宇咨询有限公司创始人，前国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心临床与生物统计二部审评员
王亚宁：瑞宁康生物创始人、CEO，前FDA定量药理学审评部部长
胡育志：前FDA医疗器械审评部资深审评专家
青敏：Johnson&Johnson Innovative Medicine肿瘤精准医疗诊断科学总监
毛冬蕾：在新药研发难度日益增大的背景下，CDx是药物研发中的必要工具，还是仅仅是锦上添花？
王亚宁：
回顾药物研发历史，借助基因或生物标志物预测药物反应，能在给药前筛选出最可能受益的患者群体。这不仅提升了药物研发的成功率，还避免了无效治疗导致的资源浪费。所以，在竞争激烈的领域，伴随诊断对于精准找到有效人群至关重要，未来在药物研发中不可或缺。
高宇：
精准医疗发展下，越来越多的药物需伴随诊断指导用药。国家药品监督管理局编制了一系列注册审查指导原则，支持伴随诊断试剂的研发和注册。伴随诊断不仅是药物研发的必要工具，更是保障患者用药安全有效的关键手段。随着技术进步，我们需深入理解其科学原理和临床价值，加强与药企、诊断公司的沟通合作，推动其在精准医疗中的应用发展。
胡育志：
伴随诊断在美国监管环境中愈发重要，审评标准不断提高。全球临床试验中，了解并遵守不同国家和地区法规要求至关重要。2018年12月18日颁布的FDA突破性器械项目对创新型CDx开发有加速价值，可提供优先审评、加强沟通等支持。申请时，关键要提前准备充分的技术和临床预验证证据，证明CDx有解决未满足医疗需求的潜力，如提供初步临床研究数据表明其能提高药物疗效或改善患者预后。法规方面，小众人群药物研发无法单地区进行，需中美欧合作。
毛冬蕾：青敏博士，跨国公司在伴随诊断领域如何协调内部和外部资源协同开发？
青敏：
要推动具有特色的精准医疗解决方案在全球范围内的落地与发展，首先必须正视各国在法规监管、临床诊疗流程、医保体系、实验室能力以及行业发展阶段等方面的显著差异。这些差异决定了我们无法以单一方案服务全球市场。因此，既需要具备全球化视角，也要深入理解本地市场的实际需求。
从企业内部来看，总部与本地团队的紧密协作至关重要。精准医疗方案的制定应从项目早期就启动，确保包括研发、商业、市场准入等在内的多部门共同参与，形成跨职能、跨地域的协同机制。这不仅要求“早介入”，更要求“广参与”。
在开发伴随诊断或制定策略时，不能仅聚焦于自身药物开发所针对的特定人群，而应至少将该疾病领域当前标准治疗（SOC）所需的伴随诊断纳入整体方法学的考量。只有这样，才能为医生和患者提供更完整、整合的一体化诊疗方案。考虑到患者样本的有限性以及诊疗时间的紧迫性，确保伴随诊断方案与疾病标准治疗之间的紧密衔接，对于提升治疗效率和保障患者利益至关重要。
可以从以下几个方面着手，推动外部合作与全球协同：首先，在与各国监管机构沟通项目时，企业不仅应聚焦于解决当前项目的问题，更应主动分享其他国家的成熟经验，推动更高层次的科学标准建设，助力当地监管环境的优化与科学化。其次，在伴随诊断开发过程中，与临床研究者保持持续沟通，深入了解实际诊疗场景中的需求，有助于确保诊断方案的临床可行性与实用性，真正服务于医生与患者。第三，药企与诊断企业之间的协作将成为推动精准医疗发展的关键驱动力。双方应在产品开发过程中紧密配合，协同探索更精准、更可及的诊断解决方案，满足全球患者的多样化需求。第四，行业各方应加强交流，分享挑战与经验。可通过白皮书、立场文件、研讨会等形式，推动监管环境的持续优化，实现技术的共享与协同发展。
毛冬蕾：一些BD交易中，早期临床试验包含CDx开发策略项目。在交易估值、吸引合作伙伴及谈判方面，中国企业该注意什么？
胡育志：
估值通常计算市场时间、占有率，乘以折现值，再考虑成功率，CDx主要影响成功率即“certainty”。有三个问题要注意：一是小厂家检测初期方法混杂，导致药效不纯；二是back banking计划没做好，缺乏样本难以做回顾性桥接研究，已有几家卖给别人后对方做不出来；三是中国Biotech需提前规划与哪家药企接洽，因买家多为美国药企且有固定试剂商合作商，提前规划能让事情更顺利。这三个问题会使流程复杂，成为谈判时对方压价的挑战。
王亚宁：
从药的角度看BD交易估值，关键在于用药人群数量和定价。使用CDx会缩小人群，理想情况是增加临床试验成功率以抵消人群变小的负面影响，这取决于CDx能否真正提高成功率。
毛冬蕾：您预判FDA未来会出台哪方面关于CDx、精准医学的法规，趋势是收紧还是与工业界融合交流？
王亚宁：
如今新药不断涌现，广谱人群优于上市药物越来越难，FDA对精准找对人群的预期越来越高，企业也会看到这个趋势，不会盲目将药物用于所有人群。在竞争激烈、药物众多的领域，应根据药物靶点特征，主动用CDx保驾护航，而非试验后找亚群。精准找到药物有效人群是未来研发关键，FDA对此预期提高，企业应事先预判并引入伴随诊断。
胡育志：
未来CDx的开发会更注重全球化和标准化。不同地区法规和标准有差异，进行全球试验时需深入了解并遵守各地法规标准。同时，要推动伴随诊断技术标准化规范化发展，提高诊断准确性和可靠性。
毛冬蕾：您认为，未来伴随诊断将如何发展？
王亚宁：
伴随诊断将更精准个性化。可预见，伴随诊断技术也将不断创新，从单一基因检测向多组学、动态监测等方向发展，为药物研发带来更高成功率和更广阔市场前景。
高宇：
伴随诊断试剂是药物上市后与患者获益直接相关的检测试剂。伴随诊断标志物的开发应不断前移，不应在药物临床试验末期甚至结束后作为提高药物临床试验成功率的手段，而应在药物III期甚至II临床试验中，作为患者获益的考量因素纳入研究范围。这样才能更加有效地设计、开发、注册伴随诊断试剂，使每一个环节更加顺畅。
青敏：液体活检在肿瘤临床应用中的价值与进展
强生精准医疗诊断科学总监青敏博士强调了液体活检在肿瘤早期筛查、诊断及治疗监测中的多维度临床应用价值。通过检测循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环游离DNA（cfDNA）、外泌体等生物标志物，液体活检不仅可实现肿瘤的早期发现，还能动态监测肿瘤负荷、预测治疗反应并评估预后，尤其在肺癌、结直肠癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤中展现出显著临床价值。
青敏博士
她指出，血浆ctDNA检测在非小细胞肺癌（NSCLC）中已广泛应用，尤其在EGFR突变检测方面，通过血浆与组织样本的联合检测策略，在临床实践中展现出更高的可及性与效率。演讲中还提到，液体活检在最小残留病灶（MRD）监测中的潜力日益受到关注。通过高灵敏度的NGS测序技术，可实现对MRD的精准检测，为临床提供早期干预依据，改善患者预后。
此外，她分享了液体活检在尿液样本中的新进展，尤其在尿路上皮癌（如膀胱癌）中，尿液检测因其无创、易获取的特性，成为一种有前景的新型液体活检方式。她还介绍了TAR-210靶向释放系统在非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）中的应用，以及与FGFR突变相关的伴随诊断策略。
在技术挑战方面，青敏博士认为，提高检测灵敏度与特异性、降低成本、实现标准化和规范化，是液体活检领域亟待解决的问题。“未来液体活检将在肿瘤精准治疗中发挥更重要作用，推动从筛查到治疗监测的全流程优化，为患者带来更多生存希望。”
唐莉丽：Biotech伴随诊断运用的挑战与经验
越来越多国内Biotech公司开始运用伴随诊断作为精准医疗的组成部分。映恩生物标志物总监唐莉丽博士以映恩生物在HER2低表达乳腺癌领域的实践为例，为行业提供了洞见。
唐莉丽博士
唐莉丽指出，伴随诊断的开发不仅关乎技术突破，更涉及复杂的战略规划与跨国合作。映恩生物通过聚焦于HER2低表达乳腺癌这一细分市场，开发创新疗法并推动伴随诊断同步发展。面对HER2免疫组化（IHC）检测中样本的差异性，以及病理学家判读的主观性挑战，映恩生物采取了中心化检测判定入组资格的模式，确保研究中判读的一致性和数据的可靠性。
在执行层面，唐莉丽强调合作伙伴选择的重要性。映恩生物与全球化中央实验室及伴随诊断试剂供应商建立了紧密的合作，通过统一的操作流程和质量控制标准，实现了样本处理、染色及结果判读的高度一致性。
面对全球监管环境差异，唐莉丽进一步分享了映恩生物的应对策略。通过提供系统化的中心化检测数据，明确分析有效性与临床效用的关联，期待用更科学和严谨的数据说服了包括FDA、EMA、NMPA等多家不同区域的监管机构，实现后期伴随诊断试剂与治疗药物的共同批准。
“这一过程中，对各国监管要求的深入理解和灵活应对是关键。”她说。
展望未来，唐莉丽认为伴随诊断的开发将更注重全球协作与标准化建设，生物科技公司需继续加强跨国合作，推动伴随诊断技术的创新与应用落地，助力精准医疗的全球化推进。
程晓蕾：中国伴随诊断试剂盒注册策略
近年来，伴随诊断试剂盒在肿瘤治疗及其他疾病管理中的作用日益凸显。中国在这一领域的法规体系不断完善。“近年来，多家企业成功研发出具有自主知识产权的伴随诊断试剂盒，并通过了NMPA的注册审批。”泛生子质量及注册总监程晓蕾博士说。她介绍了中国伴随诊断试剂盒的注册策略，涵盖法规发展、开发模式、临床证据需求、以及桥接研究要点等方面。
程晓蕾博士
程晓蕾认为，中国对伴随诊断试剂盒的认知不断更新，法规体系逐步完善。国家药品监督管理局发布了一系列技术审查指导原则，包含了肿瘤个体化治疗相关基因突变检测、人表皮生长因子受体检测等多个方面，为伴随诊断试剂的研发和注册提供了明确指导。
在开发模式上，中国伴随诊断试剂盒分为原研伴随诊断试剂和非原研伴随诊断试剂两大类。程晓蕾介绍说：“原研伴随诊断试剂通常与药物开发同步进行，确保诊断试剂与治疗药物的精准匹配；而非原研伴随诊断试剂则多在药物上市后开发，以满足临床需求。”此外，根据药物开发不同阶段，伴随诊断试剂的开发呈现出多样化模式，包括在药物关键临床中采用的Clinical Trial Assay（以下简称“CTA”）通过桥接试验证明与CTA等效的CDx，及使用已上市的CDx参与药物研发过程等。
临床证据是伴随诊断试剂盒注册的关键。伴随诊断试剂需要提供充分的临床意义研究、临床性能研究、一致性研究及桥接试验等证据。桥接试验作为连接药物临床试验与伴随诊断试剂的重要环节，其设计需充分考虑临床试验的情况，确保桥接试验的合理性和科学性。
在桥接研究中，样本量的计算、阴性样本的评估、患者脱落率的处理等都是关键点。例如，为了确保伴随诊断试剂的检测准确性，桥接试验需要入组足够的代表性人群，特别是阳性样本量要保证一定数量。
闭门会亮点：伴随诊断开发成本、策略与早期介入
伴随诊断的开发需兼顾科学严谨性与商业可行性。高宇在闭门研讨会上提出，开发过程中存在一些产生风险的因素，例如样本冻存导致的性能偏倚。
高宇
他建议，在临床试验早期采用低成本方法纳入多样化入组样本，通过早期检测观察药物效果。“样本检测仅需增加很少的成本，即可提前发现潜在问题，避免后期因样本质量下降产生的偏倚及试验后检测产生的高额成本。这一策略不仅适用于中国，对MRCT同样适用。”
王亚宁博士
王亚宁补充道，FDA近年来虽然逐渐接受伴随诊断在癌症领域的应用，但初期仍存在阻力，FDA不会轻易放弃CDx检测阴性的患者，尤其是疗效很好的新药。“除非药物机理非常明确，CDx检测阴性的患者不可能获益，否则FDA倾向于企业先收集所有患者的数据。”这对药企的CDx开发策略提出了更高要求：需在早期设计检测方案时，确保检测方法与药物疗效的关联性。
Alan Arnold博士
Alan Arnold博士则强调，伴随诊断的开发需与药物研发同步规划。他以细胞与基因治疗为例，指出精准治疗要求病人筛选阶段即需配套CDx。若现有诊断试剂盒不适用，企业需权衡自主开发与实验室合作开发的路径。“例如，欧洲市场虽不强制CDx标签声明，但要求适应症特定的诊断标准，这可能导致药物适应症扩大时需重新选择诊断合作伙伴。”
伴随诊断的应用：从“可选”到“必需”
伴随诊断的价值在临床试验中日益凸显。高宇举例说，某药物因招募患者时未进行靶点检测，导致入组患者缺乏治疗靶点，最终药物被误判为无效。这一教训凸显了CDx对精准治疗的作用：不仅能筛选出真正获益的患者群体，还能通过减少无效暴露降低研发风险，提高药物成功率。
王亚宁认为，伴随诊断的缺失可能导致资源浪费与伦理争议。例如，在肿瘤领域，若患者因未接受CDx检测而接受无效治疗，不仅延误病情，还可能引发医患纠纷。
Alan Arnold预测下一代测序（NGS）技术将持续发展，成本进一步降低，灵敏度提升。NGS将从基因组面板转向全基因组测序，覆盖非肿瘤领域如心血管疾病和阿尔茨海默病。这一转变要求CDx开发更早介入药物研发，甚至在早期临床阶段即需确定诊断标志物。
跨区域监管差异：美国、欧洲与中国的策略博弈
高宇、王亚宁和Alan Arnold还对比了美国与欧洲的监管差异：FDA将CDx视为三类设备，监管严格，曾提出降低审批门槛但未实施；而欧洲更关注IVDR下的CE认证，商业试剂盒可能无CDx标签声明，但需满足适应症特定要求。
对于中国企业而言，Alan Arnold指出，出海过程中需提前规划样本来源与检测方法。例如，MRCT中，组织样本运入中国的难度增加，需选择全球统一的检测方法并在同一实验室完成，以确保数据一致性。他建议，企业在早期阶段即与监管机构沟通，明确CDx与药物适应症的关联要求。
伴随诊断的未来将与精准医疗深度融合。高宇认为，CDx与药物开发应是“唇齿相依”的关系，两者紧密结合将提高研发成功率。
Alan Arnold指出，下一代测序将从基因组面板转向全基因组测序，成本降低将使更多患者受益。他预测，随着NGS技术普及，CDx将从肿瘤领域向心血管、神经退行性疾病等非肿瘤领域扩展。
伴随诊断不仅能优化患者治疗，还能通过减少无效暴露降低研发成本。他们呼吁，行业需建立更高效的CDx开发流程，例如在早期临床阶段即确定诊断标志物，避免后期重复工作。
徕博科副总裁，中心实验室业务亚太区总经理金凡博士总结说，随着生物医药行业回暖，肿瘤药研发和出海将迎来新的高峰。对中国企业而言，伴随诊断与药物开发的融合，将推动医药行业向“以患者为中心”的精准医疗时代迈进。
金凡博士
与会人员精彩瞬间
（感谢所有讲者对本文的斧正）
编辑 | 姚嘉
yao.jia@PharmaDJ.com
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