中国RDC商业化爆发前夕：本土产品有望率先上市

放射性药物偶联物（RDC）正从靶向治疗的技术深水区加速突围，开始进入临床突破与商业化加速并行的新阶段。在今年的ESMO（欧洲肿瘤内科学会）大会上，RDC继续发力，特别是在前列腺癌和神经内分泌肿瘤（NETs）这两大RDC主战场，诺华、赛诺菲、ITM等主要玩家发布的突破性临床数据再次印证了其精准治疗价值。

中国公司开始与MNC同台争辉。先通医药凭借自研创新RDC候选产品XTR008的III期研究成果入选今年ESMO“突破性摘要”。作为首个国产原研治疗用RDC，有望明年在国内上市。以更贴近中国人群的试验设计，填补国内NETs治疗型RDC的空白。

拓展阅读  

蓄谋已久的核药 

全球抢核素

透过近两年MNC的RDC交易倾向和ESMO上公布的新数据，可以看出，在当前多数治疗型RDC都是搭载β射线核素的背景下，疗效和安全性相对更好的搭载α射线核素的RDC产品开始走向C位。

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Pluvicto继续扩大患者覆盖范围

据诺华官网的数据，包括美国、中国和日本在内的8个国家，每年约超17万名男性确诊为转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。多数患者20个月内进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），且进展后患者负担加重、生活质量下降、预期寿命不足两年。其中，超80%患者高度表达前列腺特异性膜抗原（PSMA）。

诺华在ESMO上公布的Ⅲ期PSMAddition研究结果显示，在PSMA阳性的mHSPC患者中，与单用标准治疗（SoC）相比，联合Pluvicto可延缓疾病进展——初步分析显示，影像学进展或死亡风险降低28%，放射学无进展生存期（rPFS）获益在所有预设亚组中均保持一致。联合方案在总生存期（OS）方面呈现早期积极获益趋势（HR 0.84; 95% CI: 0.63, 1.13），随访将持续至数据成熟。

这是继PSMAfore和VISION研究之后，Pluvicto第三次取得阳性Ⅲ期研究结果，安全性和耐受性与其在前2项研究已报告的特征一致。Pluvicto联合SoC组≥3级不良事件 (AE) 的比例为50.7%，而单独使用SoC组为43%。

不过，据医学杂志AJMC报道，有行业专家质疑交叉试验设计能否得出明确的总生存期结论，以及显示生活质量“未受负面影响”的数据是否真正代表积极结果。该行业专家还指出，使用Pluvicto 8个月后存在影响其他器官的风险，从而可能损害患者生活质量。

PSMAddition研究的PI之一、威尔康奈尔医学院Scott Tagawa教授回应称，随着更多长期数据的积累，这一问题将得到解决。他表示，期待后续分析能深入剖析患者报告结局的各个组成部分，同时评估计划中的次要和探索性终点指标，包括影像学检查以及肿瘤和血液生物标志物的检测结果。

Pluvicto作为唯一获批用于治疗PSMA阳性mCRPC的RDC疗法，2024年销售额超13.92亿美元，同比增长42%。据诺华最新发布的财报，Pluvicto今年前三季度的销售额为13.89亿美元，已近似达到2024年全年的水平。

今年3月，Pluvicto凭借在PSMAfore研究中的显著获益，获FDA批准用于化疗前的mCRPC治疗，而PSMAddition研究结果进一步显示其在疾病早期阶段的mHSPC中的应用潜力。诺华计划于年底前将这些数据递交给监管机构。同时，诺华还在开展Pluvicto用于治疗前列腺癌寡转移的研究，未来有望进一步扩大患者覆盖范围。

在国内，Pluvicto尚未获批上市，诺华已于今年4月向CDE递交二线治疗PSMA阳性mCRPC的上市申请。

“围猎”胃肠神经内分泌肿瘤

神经内分泌肿瘤是一种罕见癌症，近年来发病率呈上升趋势。根据Frost & Sullivan数据，2020年我国胃肠胰腺神经内分泌瘤的新发确诊病例超7万例，且病例数还在逐年递增。

胃肠胰神经内分泌肿瘤 (GEP-NETS) 起源于神经内分泌系统，可发生在胃肠道和胰腺的任何部位，由于许多患者无症状且确诊时已为转移性疾病的晚期，丧失手术切除机会，临床常用生长抑素类似物等药物疗法抑制肿瘤生长，但传统一线治疗药物如高剂量奥曲肽疗效有限。

在此情况下，基于镥-177的肽受体放射性核素治疗（PRRT）类的RDC疗法以更优的临床表现被《CSCO神经内分泌肿瘤诊疗指南2021》列为推荐方案。

目前针对该疾病已上市的RDC疗法仅有诺华的Lutathera（尚未在国内获批），该产品2024年全球净销售额达7.24亿美元，有望进击 “10亿美元俱乐部”。在Ⅲ期NETTER-1试验中，Lutathera组的客观影像学缓解率（ORR）为18%，奥曲肽LAR对照组为3%。

在今年的ESMO上，赛诺菲与Orano Med联合开发的RDC药物AlphaMedix在针对GEP-NETs的一项Ⅱ期ALPHAMEDIX-02研究中达到全部主要疗效终点，展现出超越Lutathera的潜力。

该研究包括两个队列，分别评估未接受过放射性配体（RLT）治疗 (n=35)和接受过RLT治疗(n=26)的GEP-NETs患者。

研究者评估的结果显示，未经RLT治疗队列的患者使用AlphaMedix后，总缓解率（ORR）达到60.0%，疾病控制率（DCR）高达94.3%；而在既往接受过RLT治疗的患者中，ORR仍然达到了34.6%，疾病控制率为96.2%。初治患者在治疗24个月后，71.9%的患者仍然持续应答；36个月的疾病无进展生存率（PFS）为72.3%；36个月的总生存率（OS）达到88.2%。接受过RLT治疗的患者在治疗18个月后，全部患者仍然持续应答.18个月的PFS为82.6%；18个月的OS达到85.1%。（见下图）

来源|赛诺菲官网

AlphaMedix是一种采用铅-212同位素的靶向生长抑素受体（SSTR）、搭载α射线核素的RDC产品，相较于Lutathera和Pluvicto搭载的β射线辐射，α射线的射程更短、能量更高，理论上可以在精准杀伤肿瘤细胞的同时减少对周围正常组织的损伤。其于去年2月获得FDA突破性疗法认定。基于II期研究的积极结果，赛诺菲正在筹备一项国际多中心的III期临床试验。

值得一提的是，当前多数治疗型RDC都是靶向PSMA/SSTR+搭载β射线核素，α射线核素日益凸显的疗效和安全性优势使得越来越多MNC开始逐渐转向开发这类产品，礼来、BMS和阿斯利康近两年达成的数十亿RDC相关交易都是涉及α射线核素的疗法。

ESMO上另一项针对GEP-NETs的Ⅲ期研究同样值得关注。德国ITM公司公布了其RDC药物ITM-11针对G1/G2级SSTR阳性GEP-NETs患者的Ⅲ期COMPETE试验数据。

结果显示，与依维莫司相比，ITM-11的客观缓解率（ORR）中心评估达21.9%，局部评估提升至30.5%，显著高于依维莫司对照组（4.2%和8.4%），中位无进展生存期（mPFS）延长约1倍。且治疗中出现因不良事件而停药的发生率较低，耐受性显著高于对照组（1.8% vs 15.2%）。（见下图）

来源|ITM官网

基于该研究取得的临床成果，ITM计划在今年向FDA递交上市申请。

2021年12月，远大医药曾与ITM达成合作协议，获得了ITM-11在大中华区（中国大陆、香港、澳门、台湾）的开发、生产及商业化权益。今年3月，ITM-11针对GEP-NETs的国际多中心（包括中国）III期COMPOSE试验完成首例患者给药。这一试验将为 ITM-11在中国的上市奠定基础。

同时，ITM-11还可与远大医药另一款用于诊断GEP-NETs的RDC产品ITM-14D形成产品组合，有望为GEP-NETs患者提供全新的诊疗一体化方案，覆盖GEP-NETs各阶段病程的诊疗需求。 ‌

首个国产治疗用原研RDC临近上市

在NETs这一复杂且异质性强的疾病领域，由于技术壁垒高、成本昂贵等原因，国内长期缺乏自主研发的PRRT药物。

ESMO年会上，先通医药自主研发的XTR008的III期XT-XTR008-3-01随机对照临床试验作为重磅研究以口头报告形式发布，中国NETs治疗迎来了曙光。该研究纳入了全国多个中心的患者，可更真实地反映中国GEP-NETs的疾病特征与治疗需求，未来有望在国内推动RDC治疗向一线挺进。

这是国际上首个针对标准剂量的长效生长抑素类似物治疗失败的GEP-NETs开展的PRRT III期临床研究，也是中国第一个针对NET开展的PRRT的III期临床研究。旨在评估在G1/G2、分化良好的GEP-NETs患者中XTR008对比长效奥曲肽在无法手术或转移性GEP-NETs患者中的安全性及有效性。

ESMO上公布的最新数据显示，XTR008组的mPFS达到24.77个月，显著优于对照组的5.78个月（HR=0.14，95% CI: 0.090-0.219）。在肿瘤控制方面，XTR008组的ORR达到55.6%，DCR为94.9%，远优于对照组的2.1%和72.2%。在所有预设亚组中，XTR008单药治疗均表现出显著临床获益。总生存期（OS）数据尚不成熟，但已观察到获益趋势（HR=0.50）。（见下图）

安全性方面，共计88.8%的患者完成了全部四个计划周期的治疗，显示XTR008单药治疗具有良好的安全性。

值得一提的是，XTR008可同时实现“诊疗一体化”。XTR008在释放β射线杀伤肿瘤的同时，还可释放γ射线用于影像学监测，使医生可以实时观察药物在体内的分布。

目前先通医药已向CDE 提交XTR008的上市申请，预计在明年可能获批，进而填补国内NETs靶向放射治疗的空白，比进口RDC更快惠及中国患者。

编辑 | 姚嘉

yao.jia@PharmaDJ.com 

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