•至少有20个新的合成致死靶点处于开发中；
•2019年至2024年期间，合成致死相关交易总额约250亿美元，首付款超50亿美元；
•中国获批卵巢癌一线维持治疗“全人群”适应症的目前只有再鼎、恒瑞和英派3家；
•阿斯利康和英派药业在拥有商业化的PARP1/2抑制剂的同时，还开发了临床阶段具有脑部渗透性和不具脑部渗透性的完整PARP1管线；
•CNS疾病或许是PARP赛道的下一片蓝海。
在全球竞争激烈的抗肿瘤赛道，合成致死无疑占有一席之地。
弗若斯特沙利文数据显示，全球合成致死市场规模在2024年已达43亿美元。其中，奥拉帕利占比超过83%，稳居卵巢癌治疗榜首。随着一系列新的合成致死相关靶点药物上市，预计2029年该市场规模将增至87亿美元，复合年增长率达15.1%。
持续的交易进一步助推该领域发展势头。数据显示，2019年至2024年期间，合成致死相关交易总额约250亿美元，其中首付款超50亿美元。经典案例包括：石药集团以预付款1.5亿美元将MAT2A资产授权给百济神州，恒瑞以首付款1.6亿美元与德国默克就PARP1选择性抑制剂达成独家许可，GSK以预付款1.7亿美元与IDEAYA Biosciences合作开发MAT2A项目。
“十年前，行业多聚焦于PARP抑制剂；十年后的今天，至少有20个新的合成致死靶点处于开发中。这个领域如同5～10岁猛长的孩子，未来还有无限成长的可能。”英派药业CEO蔡遂雄博士接受研发客采访时表示。
英派药业专注于合成致死新药研发，其首款产品塞纳帕利已于今年初在中国获批上市。近期，该公司还向港交所递交了IPO申请，有望冲刺港交所“合成致死第一股”。
他补充道：“很多大型药企加码合成致死，除了看好其单药治疗的潜力外，更重要的是这些靶点在联合用药方面有许多可能性，包括与ADC、RDC等新型抗癌药联用。因此，预计未来该领域的BD合作或收购热度还将持续。”
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六雄争霸，后来者如何突围？
作为合成致死机制的首个商业化靶点，PARP1/2抑制剂市场竞争激烈。据研发客统计，全球范围内已有 7 款产品获批上市，中国市场参与者包括阿斯利康的奥拉帕利、再鼎医药的尼拉帕利、恒瑞医药的氟唑帕利、百济神州的帕米帕利、辉瑞的他拉唑帕利以及英派药业的塞纳帕利。
作为市场新秀，塞纳帕利上市即面临“六雄争霸”的局面，但英派药业仍信心满满，原因在于适应症的稀缺性和临床数据的优越性。
当下，卵巢癌一线维持治疗是PARP抑制剂最大的市场，而截至发稿日在中国获批“全人群”（不论生物标志物状态如何）适应症的目前只有再鼎、恒瑞和英派3家，且考虑到研发和申报周期，短期内预计不会有新的竞争者。
英派的申请版本招股书显示，在所有获批卵巢癌“全人群”一线维持治疗的PARP1/2抑制剂中（非头对头研究），塞纳帕利展现出最大的PFS获益。且无论BRCA突变状态如何，患者均展现出相似的PFS获益（HR=0.43），包括人群最大、较难治疗的BRCA野生型亚群。同时，该药安全性和耐受性良好，非血液学不良事件发生率数值较低且程度较轻。
不同PARP1/2抑制剂用于卵巢癌“全人群”一线维持治疗的效果
来源｜弗若斯特沙利文分析
“塞纳帕利在药效和安全性上的优势，使我们有信心争取更大市场份额。公开数据显示，中国卵巢癌新发病例每年大约有6万，但实际用药比例并不高。随着3款PARP抑制剂陆续获批一线‘全人群’适应症，相信多家公司会有更大的力量去进行医生和病人教育，渗透率有望进一步增加。”蔡遂雄说。
为了打好第一场商战，英派在塞纳帕利申报上市后就火速为其选定了合作伙伴——华东医药。借助后者的渠道能力和推广经验，这款新药上市7个月就准入超200家DTP药房，并实现对600多家医疗机构的覆盖。
华东医药在卵巢癌的布局由来已久，早在2020年10月就从ImmunoGen（后被AbbVie收购）引进当时尚处于 Ⅲ 期临床阶段的Elahere。而这款靶向FRα的ADC已于去年11月在中国获批，用于既往接受过1~3线系统性治疗的FRα阳性铂类耐药卵巢癌。
“这也意味着，用同一支妇科肿瘤团队就能推广两个协同性很好的产品，覆盖卵巢癌的一线维持治疗和二线及以上治疗。这对华东医药和英派而言是一场双赢的合作。”蔡遂雄表示。
英派正积极寻求将塞纳帕利纳入医保范围，同时也在加速其全球进程，多个适应症正在拓展中。其中，卵巢癌一线维持治疗的上市申请已获得欧洲药品管理局（EMA）受理，单药用于卵巢癌三线及以上治疗、联合替莫唑胺治疗小细胞肺癌、以及联合英派的ATR抑制剂IMP9064用于经PARP抑制剂治疗的卵巢癌临床试验也正在进行中。
据悉，塞纳帕利的海外市场以合作为主，英派正与多家公司洽谈，以期在2026下半年欧洲获批后快速上市。
新一代PARP1的布局逻辑
研究发现，已上市的PARP抑制剂通常是PARP1/2 双靶点抑制剂，而PARP1的捕获足以在具有同源重组修复（HRR）突变的癌细胞中诱导合成致死，抑制PARP2则会增加血液学毒性。此外，大多数PARP抑制剂无法有效穿过血脑屏障，这些都妨碍了更广泛的应用和长期疗效。
血液学毒性和有限的脑部渗透性是英派布局新一代PARP1的重要原因。高选择性PARP1抑制剂可降低血液毒性，扩大安全窗，不仅有望扩大适应症，还可尝试各种联合治疗方案，比如化疗、靶向药、免疫疗法、RDC、ADC等。
自2022年阿斯利康在AACR上披露其PARP1选择性抑制剂AZD5305的首次人体试验数据以来，PARP1赛道吸引了众多玩家驻足：德国默克先后斥资6500万美元前期款项和1.6亿欧元首付款，分别从NMS集团和恒瑞引进了NMS-03305293和HRS-1167，吉利德收购XinThera获得后者多个PARP1项目，Eikon以3150万美元预付款获得英派IMP1734 及 IMP1707的海外权益。
此外，Vybio、优领医药、翰森制药、Synnovation等公司也在开发同靶点产品。Synnovation近期还在ESMO大会上公布了下一代CNS渗透PARP1选择性抑制剂SNV1521 的Ⅰ期研究结果，并与映恩生物就HER3 ADC（DB-1310）达成联合用药的临床合作。
弗若斯特沙利文数据显示，在一众PARP玩家中，只有阿斯利康和英派药业在拥有商业化的PARP1/2抑制剂的同时，还开发了临床阶段具有脑部渗透性和不具脑部渗透性的完整PARP1管线。
对于这种“双分子布局”策略，英派方面解释：“脑瘤治疗至今缺乏有效药物，若脑渗透型 PARP1选择性抑制剂能结合安全性优势，将有望触及难治的CNS 肿瘤。而非脑渗透型产品可聚焦广谱实体瘤。二者结合可实现‘实体瘤 + 脑肿瘤’的全场景覆盖，市场潜力巨大。”
除了肿瘤，脑渗透型 PARP1选择性抑制剂还有望应用到其他CNS疾病。事实上，在成为抗癌药明星之前，PARP抑制剂就曾被尝试研究开发用于保护脑细胞，如脑缺血、中风等。随着分子设计的优化，或许CNS疾病是PARP赛道的下一片蓝海。
为加快推进全球研发，英派与前默沙东高管创立的Eikon达成合作。后者在PARP1/2抑制剂开发领域拥有深厚经验，自2019年成立以来已累计完成超11亿美元融资。这种超强的融资能力也为其引进产品后的全球开发提供了坚实的后盾，数据显示，Eikon已在五大洲的28个国家开展临床研究。
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双方合作两年多，英派方面表示，“进展相当不错”。
其中，IMP1734的Ⅰ期爬坡数据已在今年ASCO上公布，在经多线治疗的HRR突变患者中观察到良好的安全窗和令人鼓舞的抗肿瘤活性。57名受试者中34名可评估疗效，ORR为14.7%，DCR为41.2%；中国受试者表现更佳，ORR为27.3%，尤其中国卵巢癌受试者ORR更是达到42.9%。
另一款IMP1707也已于今年启动全球Ⅰ期研究，在今年AACR上公布的临床前研究显示其具有高PARP1选择性、高体外体内活性和良好的脑部渗透性，并在脑肿瘤模型中实现肿瘤完全消退。
与英派进度类似，全球多数PARP1选择性抑制剂尚处于针对实体瘤的早期临床阶段，仅阿斯利康的AZD5305挺进Ⅲ期研究，适应症包括BRCA/PALB2突变的HR阳性乳腺癌和转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）。
从现有管线开展的临床情况来看，新一代PARP1选择性抑制剂的核心价值在于其更好的耐受性和更大的安全窗，可以与多种抗癌药，包括化疗、靶向药、ADC、RDC做联合治疗拓展适应症，而非替代上一代产品。
ATR领跑，新机制涌现
当PARP赛道逐渐拥挤，行业将目光投向更多合成致死靶点，尤其是高通量CRISPR-Cas9筛选技术的应用，引发了合成致死肿瘤研究的激增。
据CELL 旗下期刊MED 去年发表的文章，临床前试验已确定235个合成致死相互作用，并衍生出1207项肿瘤临床试验。BRCA、ATM、MYC、TP53和PTEN是研究最多的相关驱动基因，乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结直肠癌和淋巴瘤是研究最集中的五种癌症。
表格来源 ｜ nature reviews clinical oncology
除了PARP，靶向ATR、WRN、EZH2、PLK1、PRMT5等新型合成致死疗法也在试验中展现良好前景。
其中，阿斯利康已启动ATR 抑制剂ceralasertib 联合抗PD-L1疗法Imfinzi治疗NSCLC的 Ⅲ 期试验。若成功，ATR可能成为继 PARP 后第二个上市的合成致死靶点。据不完全统计，目前全球进入临床阶段的ATR抑制剂至少有15款，德国默克、Artios、英派等公司的产品已纷纷进入 Ⅱ 期阶段。
蔡遂雄对 ATR 抑制剂单药和联用前景较为看好。而在更前沿的靶点中，他提到英派在研的一个“小众但极具潜力”的方向 ——PKMYT1/WEE1 双重抑制剂。临床前研究显示，该分子可同时抑制两条通路，有助于增强抗肿瘤效果的同时，通过降低靶点介导毒性拓宽治疗窗口。
此外，英派的合成致死管线还覆盖DHX9、ATM、USP1、CHK1/2等新靶点，同时还在利用合成致死的策略开发新型ADC和蛋白降解疗法。目前，公司已建立用于ADC的稳定连接子-载荷平台及蛋白降解剂平台，可支持团队以多维度方式实现肿瘤靶点结合。
英派强调，英派布局管线并非盲目追求热点，而是基于团队十多年深耕合成致死，以及对靶点机制和分子设计的深刻理解，这些是决定项目方向和进度的关键。
当然，仅凭一家公司不可能覆盖所有合成致死靶点，开放合作成为英派核心战略。这种合作是多元化的，既有内部管线的对外授权，也有围绕管线开展的联合用药探索，同时对于公司尚未布局的高潜力靶点也会寻找潜在合作机会。
无论是哪个靶点，联合用药都是重点探索方向。很多合成致死疗法、靶向药、ADC、RDC等，实际上都跟DNA损伤有关，联合用药有望协同增效。比如搭载拓扑异构酶-1（Top1）抑制剂的ADC，与PARP1或ATR抑制剂联用，可对DNA修复形成“双重打击”。
不过联合治疗并非简单的排列组合。英派表示，“人体生物学比想象中复杂，在联用前必须做好充分的临床前研究，搞清楚在科学层面联用是否可行，临床上的优势人群可能是哪些，以及联用之后的毒性叠加问题如何处理。”
从PARP1/2抑制剂，到PARP1选择性抑制剂，再到多靶点“百花齐放”，新的靶点、新的分子、新的联用策略，正不断拓展合成致死疗法的应用边界。在科学探索与商业价值的双轮驱动下，合成致死未来可期。
（本文中引述蔡遂雄博士内容均为其个人观点，不构成投资建议。）
编辑 | 姚嘉
yao.jia@PharmaDJ.com
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