糖尿病肾病（DKD）是2型糖尿病（T2DM）最常见的微血管并发症，也是全球终末期肾病（ESKD）的首要致病因素。当前，尽管已有肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）等作为DKD标准治疗方案中的推荐药物，但仍有大量已接受标准治疗的DKD患者面临蛋白尿进展与肾功能下降的高残留风险，临床对更有效治疗手段的需求极为迫切。
GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）虽在注射剂型中展现出肾脏保护作用，然而口服小分子GLP-1RA在DKD人群中的治疗证据长期处于空白状态。在此背景下，恒瑞医药自主研发的口服小分子GLP-1RA HRS-7535的Ⅱ期研究成果[1]，于11月5日至9日在美国休斯顿举行的2025年美国肾脏学会年会（ASN 2025）“最新突破性研究口头报告（Late-Breaking Research Orals）”专场重磅发布。HRS-7535是全球首个在DKD人群中完成概念性验证的口服小分子GLP-1RA，有望为DKD患者带来全新治疗选择。
ASN 2025现场图：浙大附一院陈江华教授团队杜晓英医师进行口头报告
研究设计
该研究由浙江大学医学院附属第一医院陈江华教授牵头，于全国80家研究中心开展，为多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验，包括3周筛选期、16周双盲治疗期及2周安全随访期，共纳入281例DKD患者，其中280例至少接受1次试验药物治疗。研究分为三组：HRS-7535 30 mg组（n=93）、90 mg组（n=94）及安慰剂组（n=93）（图1）。
图1. 研究设计
受试者核心入选标准：糖化血红蛋白（HbA1c）为6.5%~10.0%、尿白蛋白肌酐比（UACR）300~3000 mg/g、估算的肾小球滤过率（eGFR）≥30 ml/（min·1.73m²）；同时，患者接受至少3个月标准肾脏保护治疗（RASi/SGLT2i /非奈利酮）且剂量稳定≥4周，并使用≥1种稳定降糖药物。
主要终点为16周时UACR较基线变化的百分比；次要终点包括HbA1c、体重和eGFR变化及UACR达标率；同时，监测安全性指标。
基线特征
三组患者基线特征均衡。人口学方面，患者平均年龄55.7岁，平均体重指数（BMI）26.7 kg/m²；患者平均T2DM病程13.1年、DKD病程3.1年；基线中位UACR 763.5 mg/g（远超大量白蛋白尿阈值）、平均HbA1c 7.61%。
基线合并用药数据显示，肾脏保护药物中，85.7%患者使用RASi、64.6%使用SGLT2i、24.3%使用非奈利酮；降糖药物中，60.4%使用胰岛素、56.4%使用二甲双胍。该入组人群已接受高强度的DKD标准背景治疗，但仍处于大量白蛋白尿、血糖控制不佳的疾病高危状态，代表当前DKD治疗领域尚未满足的临床需求。
核心结果
研究数据显示，HRS-7535在16周治疗期内，于肾脏保护、血糖控制、代谢改善及安全性方面均展现令人鼓舞的表现，且呈现明确的剂量依赖性。
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肾脏保护：UACR显著降低
治疗16周时，HRS-7535 30 mg组、90 mg组UACR较基线分别降低30%、46%，显著优于安慰剂组的-14%，且90 mg组降幅较30 mg组更大，呈明确的剂量依赖性（图2）。
图2. 主要终点：UACR较基线的变化百分比
根据2025年美国糖尿病协会（ADA）指南建议[2]，对于基线UACR≥300 mg/g的患者，推荐至少降低30%的UACR以延缓慢性肾病的进展。HRS-7535治疗显著增加了达到这一UACR降低目标的患者比例，具体来看：30 mg组达标率为45.2%，90 mg组达标率为56.4%，均显著高于安慰剂组的31.2%。
亚组分析显示，无论患者使用1种、2种还是3种肾脏保护药物，HRS-7535均能带来额外获益：当患者同时使用较少的肾脏保护药物时，HRS-7535治疗后UACR降幅更为显著，在合并使用1种肾脏保护药物的患者中，90 mg组的UACR降幅高达52%（经安慰剂校正后）；在接受“RASi+SGLT2i +非奈利酮”三联治疗的患者中，90 mg组仍可使UACR额外降低25%（经安慰剂校正后）（图3）。
图3. 亚组分析：合并使用不同数量的肾脏保护药物时UACR变化
此外，治疗8周时，HRS-7535组出现轻微的eGFR下降，但16周时与安慰剂组无统计学差异。
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血糖控制：降糖效果显著
治疗16周时，HRS-7535 30 mg组、90 mg组HbA1c较基线分别降低0.62%、1.01%，优于安慰剂组的0.08%，且剂量越高，降糖效果越显著（图4）。
图4. HbA1c较基线的变化
根据2024年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）和2025年ADA指南[2,3]，DKD患者HbA1c目标为<7.0%，高危患者需进一步控制在≤6.5%。该研究结果显示，HRS-7535 90 mg组中，74.5%的患者达到HbA1c<7.0%（指南推荐目标），50.0%达到≤6.5%（高危人群严格目标），高于安慰剂组的28.0%与10.8%（图5）。
图5. HbA1c达标率
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代谢改善：体重下降，血压血脂协同获益
治疗16周时，HRS-7535 90 mg组体重较基线降低3.50%，优于安慰剂组的0.55%，且未观察到下降平台期（图6），长期用药或可持续获益。
图6. 体重较基线的变化
研究同时观察到HRS-7535的额外代谢获益。HRS-7535 90 mg组收缩压较基线降低6.0 mmHg、舒张压降低2.5 mmHg，总胆固醇降低6.8%、甘油三酯降低4.8%，同时肝酶（ALT、AST）水平下降，为心血管与肝脏提供潜在保护。
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安全性：耐受性良好，无新增安全信号
HRS-7535组治疗期间出现的不良事件（TEAE）绝大多数为轻中度，最常见的TEAE为胃肠道不良事件。未发生特别关注的不良事件（AESI），相较于HRS-7535既往研究与GLP-1RA同类品数据，未出现新的安全性信号。
总结与展望
当前，尽管DKD患者接受多重肾脏保护治疗，仍面临较高的肾病进展风险。作为全球首个在DKD人群中完成概念性验证的口服小分子GLP-1RA，HRS-7535 Ⅱ期研究证实了其在DKD治疗中的潜在价值，同时为国内DKD精准治疗提供了重要的本土化循证依据。
参考文献
1.Du XY, et al. Efficacy and Safety of the Oral Small-Molecule GLP-1 Receptor Agonist HRS-7535 in Patients with Diabetic Kidney Disease. FR-OR088, ASN 2025.
2.ADA. Diabetes Care 2025;48(Suppl. 1):S239–S251.
3.Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. Kidney Int. 2024 Apr;105(4S):S117-S314.