本文转载自公众号“FIC创新药”
撰文|曾净
在新药审批领域，美国FDA对于OS（总生存期）的重视程度再一次升级。2025年8月，FDA发布的《癌症临床试验中总生存期评估新指南草案》明确提出，“可行情况下，OS应作为临床试验主要终点”。
作为事关患者“能生存多久”的最核心指标，将OS作为新药审批的“金标准”，最客观、也最可靠。但过去多年来，为了缩短新药上市周期，FDA频繁通过PFS（无进展生存期）、ORR（客观缓解率）等替代终点来加速审批。
这次OS“咖位”升级的草案一出，无疑增加了创新药审批的不确定性，一时令创新药行业陷入焦虑。
而在今年10月举办的ESMO大会上，科伦博泰的表现给出了破局范本——作为入选突破性摘要（LBA）最多的中国药企之一，在其两款核心ADC药物（TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗、HER2 ADC博度曲妥珠单抗）公布的III期数据中，OS与PFS双获益的亮眼成果，精准契合了全球最高监管标准的导向。其中最重磅的当属主席论坛环节发布的OptiTROP-Lung04研究结果：与当前标准化疗方案相比，芦康沙妥珠单抗单药治疗EGFR-TKI耐药NSCLC患者的PFS、OS均取得了统计学意义与临床意义的改善，成为全球首个在该适应症中相对含铂双药化疗获得显著OS获益的单药疗法。
能与全球最高监管标准同频，说明科伦博泰在对研发立项和临床试验设计的理解上打了“提前量”。然而，如何应对FDA审批标准升级？又如何解读PFS和OS两项关键指标？ADC的未来又有哪些演化趋势？在近期举办的“创新药立项与交易合作高峰论坛”中，FIC创新药平台专访了科伦博泰CEO葛均友博士。
此次高峰论坛由澳门药理协会、珠海横琴濠麦科技主办，研发客、雅法资本、北大FIC创新药平台联合主办，澳门特别行政区政府经济及科技发展局、横琴粤澳深度合作区经济发展局、横琴深合产业招商有限公司、米内网、横琴粤澳深度合作区大健康生物医药产业协会支持。
全球首个OS/PFS双获益ADC：
用差异化实现弯道超车
FIC创新药：2025 ESMO大会上，芦康沙妥珠单抗公布了III期OptiTROP-Lung04研究数据，在EGFR突变NSCLC治疗中取得了PFS和OS双重获益的临床成果，在这一适应症中，芦康沙妥珠单抗体现出哪些差异化优势？
葛均友：
最关键的优势在于“全球首个”OS突破，芦康沙妥珠单抗（佳泰莱®）是首个在EGFR突变NSCLC二线治疗中做出统计学意义上OS获益的药物，打破了TKI耐药人群长期存在的OS困局。
拆解来看，芦康沙妥珠单抗具有三重优势：相较于化疗，实现了PFS和OS两大指标的统计学意义和临床意义改善，切实提升了患者的总生存获益；相较于同类ADC药物，我们后发先至率先拿下这一适应症，展现出Best-in-Class的潜力；而相较于同适应症的其他疗法如双抗产品，芦康沙妥珠单抗在PFS优势之外，在产品获批时就实现了OS统计学差异，是最快达成这一突破性进展的疗法。
其次是用药便利性的升级，现有的PD-1疗法或其他双抗方案采用了“免疫+化疗”的联合用药模式，甚至是三药、四药联用。理论上来说，用药越多，药物间相互作用导致不良反应的风险就越大。而芦康沙妥珠单抗的单药治疗方案，在市场推广和用药便利性上优势明显——安全性预期更好，对医生来说处方更方便，对患者而言依从性更高。
FIC创新药：2025 ESMO大会上，博度曲妥珠单抗与T-DM1在HER2阳性转移性乳腺癌的头对头Ⅲ期临床研究中，也呈现出PFS获益及OS获益趋势。这在临床效果和市场空间上意味着什么？
葛均友：
博度曲妥珠单抗（舒泰莱®）是中国首个广泛覆盖二线及以上HER2阳性乳腺癌人群的国产HER2 ADC。博度曲妥珠单抗利用细胞毒性药物Duostatin-5（微管蛋白抑制剂）配合精确设计的连接子结构与曲妥珠单抗偶联，确保其在正常人体环境中具有高稳定性，同时在肿瘤细胞内部被过表达的酶系特异性激活。在与T-DM1头对头Ⅲ期临床研究中，在盲态独立中心评估中，博度曲妥珠单抗组的客观缓解率（ORR）为76.9%，显著高于对照组的53%；中位无进展生存期（PFS）显著延长（11.1个月对比4.4个月；HR 0.39，95% CI: 0.30-0.51，p<0.0001）。博度曲妥珠单抗（舒泰莱®）实现了较佳的安全性及疗效平衡，为HER2+晚期乳腺癌治疗提供了新选择，并为更新临床实践指南提供了坚实的数据支持。
FIC创新药：在创新药竞相出海的当下，您曾表示，能与海外伙伴达成合作的前提逻辑要追溯到创新产品本身。从立项开始，管线布局定位、临床方案的规划、临床终点的选择、临床数据的读出……研发“前端”的每一个细节都影响了企业后续出海的成败，在这方面，您有哪些关键经验可以分享？
葛均友：
从研发立项来看，产品的创新性是第一性原理。这有两个维度：一是在产品技术或靶点的创新度上，做到“First-in-Class”；二是面对已有同类药物的赛道时，做到“Best-in-Class”。二者必居其一，才能抢到创新药出海的“入场券”，获得优质海外伙伴的认可。
以在肺癌领域实现“全球首个”突破的TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗为例，立项时全球已有两家跨国药企布局同类药物，我们能后来居上做到“Best-in-Class”，关键在两点：
一是分子设计的差异化，虽然同为TROP2靶点，但我们在分子设计上做了优化，从根源上奠定疗效和安全性优势；
二是临床的差异化开发策略——不盲目追求“大适应症全覆盖”，而是精准聚焦让产品优势最大化的群体。不少企业会瞄准非常广泛的适应症目标人群，来做出一款大药，最大化市场效益，但结果却可能因为患者亚型的范围和规模太大，最终导致OS结果不理想。所以，在临床开发上，我们精准选择了EGFR突变非小细胞肺癌适应症，最终达到了PFS和OS指标的双阳性，在研发进度上实现赶超。
OS门槛升级：
以“精准策略”应对研发挑战
FIC创新药：在公司最近公布的数个临床数据中，我们观察到PFS和OS双重获益的重磅消息，这与FDA不久前发布的《肿瘤临床试验中总生存期评估方法指南草案》（以下简称“方案”）强调OS的方向一致。您怎么看待PFS和OS在临床数据中的重要性？
葛均友：
OS是无可争议的“金标准”，因为它衡量的是一名患者从用药治疗开始，最终能存活多长时间。对于单药治疗方案来说，如果能显著改善OS，其价值是巨大的，这是第一优先标准。
而PFS是“疾病有效控制的信号，生存时间的接力棒”，它衡量的是患者用药后，疾病得以控制不会扩散、复发或转移的时间。在有多种治疗选择的前提下，PFS的意义很大——患者可以先用A药，获得一段时间的疾病控制，疾病发生进展后再换用B药，又获得一段疾病控制的时间区间。每一次有效的PFS获益，都为患者争取了宝贵的生存时间，一次次PFS的接力，最终会累积为总生存的延长。
现在国内的监管也在向FDA靠拢。即使有药物是基于PFS获批，监管部门也会要求补充OS的分析统计，至少需要显示出明确的OS获益趋势，才能给予完全批准。“既要控得住，更要活得久”，已经逐渐成为行业的新共识。
FIC创新药：FDA倡导以OS作为关键审评标准，您认为，这会对公司乃至行业的临床试验设计和数据读出有什么影响？
葛均友：
这种影响会直接体现在临床试验设计上，比如目标人群的选择、剂量和给药周期的优化。我们必须找到一个能让患者更长时间用药，以及更可能展现出OS获益的给药方案。
第二个重要的影响在于，将OS作为标准提高了新药开发的难度。当下新药、新治疗手段层出不穷，新的临床试验也在不断开展，一个现实的风险因素是：试验组相比对照组疗效更优，但对照组患者先出现疾病进展时，会转向使用新的治疗药物，这些后续治疗会对照组本身的生存数据产生影响，甚至可能导致两组之间的OS没有统计学差异，最终增加临床试验失败的可能性。
因此，将OS作为“金标准”对创新药企的全局规划能力要求更高，一开始就需要更精细地设计临床试验，更审慎地选择入组人群和适应症，同时确保药物能做出差异化的优势。只有这样，才能更大程度上保证临床试验做出阳性的结果。
但这并不意味着PFS不重要。比如在临床中患者已经无药可用，那么即使一个药物没能做出OS差异，但它能延缓疾病进展，这对患者而言也是一种生存希望。临床价值的衡量，始终要立足患者的实际需求。
ADC未来之路：
精细化发展与差异化竞争
FIC创新药：ADC药物在这两年成为了多家公司竞相布局的热门品类，您认为在ADC领域技术会出现哪些趋势？
葛均友：
第一个趋势是“ADC治疗的精细化”，随着Biomarker（生物标志物）的应用越来越广泛，未来很可能需要通过Biomarker来筛选患者，并找到对某款ADC药物反应最敏感的优势群体。这意味着，不同的患者亚群将采用不同的ADC药物精准治疗，而不是用一种ADC解决所有问题。
第二个是ADC联合疗法的探索。ADC本质是精准化疗技术，天然适合与其他机制药物联用，比如ADC+免疫（IO）、ADC+小分子靶向药等。不同机制的药物能形成协同效应，放大疗效，但也要守住“安全性底线”——联用要考量毒副作用的积累，这是联合疗法的核心前提。
FIC创新药：在精细化发展的趋势下，您认为未来ADC竞争的关键点是什么？
葛均友：
从当前发展来看，ADC已从1.0时代的单靶点独立开发，迈入2.0时代的多靶点、多payload组合开发，未来甚至可能出现“多payload+多靶点”的定制化开发模式，这是行业共同关注的方向。
另一个关注点是耐药性突破。目前拓扑异构酶抑制剂类ADC药物占据了主流，但这类药物面临的关键挑战就是耐药问题——一旦耐药，患者后续治疗选择有限。因此，能突破现有拓扑异构酶抑制剂毒素的局限、具备创新作用机制的新一代毒素，将是未来ADC差异化竞争的核心。
但无论是多靶点布局，还是新一代毒素的研发，都需要底层技术平台的支撑。以科伦博泰自主开发的OptiDCTM平台为例，它不仅是一个ADC技术平台，也是覆盖药物立项、研发、临床前到临床研究全链条的新型偶联技术平台。这意味着我们在任何环节都无需依赖外部CRO，可通过平台矩阵式的交叉管理与技术迭代，高效推进不同阶段管线项目，持续产出创新ADC产品。