• 已在2025年AACR和ESMO上崭露头角；
• 通过被动靶向方式渗透实体瘤，无需筛选病人，对多种肿瘤起效；
• 针对2~6线小细胞肺癌，DCR仍能实现100%，ORR达83.3%；
• 公司即将完成新一轮融资的交割。
高端的猎人，往往以猎物的姿态出现。而今，XDC赛道也迎来了一位“极擅伪装者”——纳米偶联药物。
与ADC、PDC、RDC、FDC 等各类XDC通过载体“主动”寻找目标不同，纳米偶联药物完全以“被动”方式靠近肿瘤这种“猎物”。这种分子的载体虽是无靶向能力的氨基酸序列，却能实现更高效的药物递送，甚至在肿瘤深部渗透性上比ADC更胜一筹。
“目前弼领生物正在开发的纳米偶联药物处于全球领先地位，弼领生物也可能成为全球第一家证实EPR效应（即实体瘤的高通透性和滞留效应）的公司。”弼领生物CMO蒋皓媛博士告诉研发客。蒋皓媛拥有20多年临床研发和药物注册经验，曾担任恒瑞医药临床负责人、养生堂集团等公司CMO。
弼领生物CMO 蒋皓媛博士
弼领生物由张富尧博士创立，专注于研发新型纳米偶联药物和精准纳米递送，自2021年5月成立以来，已先后完成8000万元天使融资和近两亿元A轮融资。其先导管线BL0020的早期临床数据曾在今年ESMO大会惊艳亮相，目前已推进至II期剂量优化阶段；新型蛋白降解剂纳米偶联药物BL0175也已进入临床研究。
有望首次验证EPR效应？
早在1984年，Konno等人就曾报道EPR效应。这是由于肿瘤细胞新生内皮细胞不连续性，使得粒径小于200纳米的粒子可以通过血管壁进入组织间隙并在其中滞留。这种特性为肿瘤被动靶向治疗提供了理论基础。
“过去几十年，EPR效应在学术界备受争议，原因是很多动物实验上强有力的结果，始终无法转化到人体。”蒋皓媛说。
她进一步解释，构建动物模型通常只要7~10天，这是一个快速生长的过程，肿瘤组织血管内皮间隙非常大。而人体肿瘤的形成往往需要数年时间，组织间隙更为紧密。这种致密度的差异使得EPR效应迟迟未在人体中获得验证。
弼领开发的纳米偶联药物，针对的就是这一难题。其载体为一段重复的氨基酸序列，连接子采用ADC常用的组织蛋白酶响应的多肽，载荷不仅限于高活性药物分子，还有中等活性和低活性药物及靶向药物。借助公司自主研发的技术平台NMPDC，三者可自组装成分子量10万道尔顿、粒径仅约10纳米的纳米颗粒。
据蒋皓媛介绍，在弼领的平台上开发的分子具备三大核心优势：
其一，疗效表现突出。DAR值可高达30（ADC通常为2~8），载药量更高；粒径更小且不带电荷，能直接进入肿瘤微环境，避免了ADC因自身聚集以及形成蛋白质冠而导致的“挂网”滞留；依托EPR效应实现精准渗透与高度富集，相较于排列有序且致密的正常组织，药物更容易渗透进间隙大的肿瘤组织。
其二，安全性更有保障。药物依靠物理渗透进入肿瘤组织，稳定性高，血液中释放率仅为万分之2~7，系统暴露量大幅降低。其氨基酸载体无靶向作用，不产生on-target或off-target毒性，所有毒性均来自载荷，安全图谱更为清晰和可控。
其三，纳米载体不含抗体或复杂的靶向多肽，仅为价廉且大量可得的合成聚合物材料，纳米偶联药物的生产成本优势显著。
蒋皓媛回忆，在开展首发管线BL0020的临床前动物实验时，委托方中美冠科曾感叹“从来没见过一个药物如此powerful”——在胰腺癌动物模型评价试验中，10只动物全部实现Tumour-Free，即肿瘤全部消失，观察100天也未出现复发或转移迹象。
“这个时候，资本也就入场了。”她说。
2023年4月，成立两年的弼领在养生堂交子茶业8000万天使融资的基础上，迎来近两亿元A轮融资，龙磐投资、汇鼎投资、泰煜投资等知名机构纷纷入局。彼时正值中国创新药行业遭遇资本寒冬，多数中小Biotech面临生存压力，这笔资金的注入，让弼领的研发管线迅速驶入快车道。
同年，BL0020率先在澳大利亚完成首例患者给药，随后相继在美国和中国获批临床，并迅速在中国启动Ⅰ期试验；2024年，新型蛋白降解剂纳米偶联药物BL0175也在美国和中国获批临床；进入2025年，弼领的纳米偶联药物管线在AACR和ESMO的国际舞台上崭露头角。
ORR 83.3%，直击小细胞肺癌
在ESMO亮相的正是BL0020，其有效载荷为伊立替康的活性代谢产物SN-38，可通过抑制拓扑异构酶I的活性阻止DNA复制和转录，从而导致肿瘤细胞死亡。
在Ⅰa剂量爬坡阶段，这款药物展现出广谱的抗肿瘤活性，对小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、胃癌、胸腺恶性肿瘤等多个瘤种均实现优异的疾病控制，总ORR达54.5%。
提到临床上第一例出现部分缓解（PR）的病人，蒋皓媛记忆犹新。这个病人之前已经跑遍全国所有知名肿瘤医院，尝试过各种可用的治疗方案进展后，进入BL0020的临床试验，因为是第一次接触临床试验，所以最初阶段极为紧张，每天都用小本子详细记录试验过程的感受。后来，这个小本子为BL0020的AE报告提供了宝贵参考。
“当他得知自己的病情在很长一段时间都保持在PR状态时，整个人就完全放松了。医生也感叹，很难想象这个病人从高度紧张转向积极开朗，会上山采蘑菇，分享记录生活的视频。” 蒋皓媛直言，这种治愈时刻让她愈发感受到制药工作的价值。
在众多癌症中，BL0020对素有“癌中恶霸”之称的小细胞肺癌的效果尤为突出：针对2~6线治疗的患者，DCR仍能实现100%，ORR达83.3%，多数患者在首次肿评即达PR，70%的PR患者肿瘤显著缩小50%以上，并且对脑部转移病灶也达到客观缓解。
“我们也在持续关注ADC、PDC、双抗等其他疗法在小细胞肺癌上的治疗效果，这个领域几乎每周都在更新数据。就目前而言，BL0020的ORR处在TOP级位置。但FDA和CDE在审批时考量的除了ORR，还有DOR、PFS、OS等长期获益指标。”蒋皓媛说。
她预测，未来5年小细胞肺癌疗法将迎来井喷式批准，尽管各家产品各有特点，鹿死谁手还很难说，但BL0020无疑将会是重要参与者和竞争者。在美国，BL0020已获得FDA授予治疗小细胞肺癌的孤儿药资格。
在后续的Ib期剂量扩展中，BL0020对胸腺癌（ORR 66.7%）与胰腺癌（ORR 33.3%）也显示疗效。另外，该产品耐受性良好，不良事件类型与载荷分子相似，且可预期、可预防和可治疗，这些都为后续联合用药与一线治疗推进奠定基础。
临床开发策略与管线布局思路
对于靶向疗法而言，生物标志物无疑是实现肿瘤精准治疗的一把利器，但精准也意味着患者覆盖面受限。
“从分子设计上来看，纳米偶联药物是非主动靶向的一类产品，不需要筛选病人。无论是否为铂敏感或铂耐药人群，抑或是不同类型的实体瘤，都能从BL0020治疗中获益。”蒋皓媛说。
这种情况下，如何确定适应症开发的优先级？她表示，对于早期管线，不仅会结合已有研究数据，也会参考有效载荷已批准的适应症。也就是说，把临床确定性放在最重要的位置，同时验证其技术平台。
以BL0020为例，其在动物实验中针对多种肿瘤的有效剂量均为20mg/kg，但在小细胞肺癌上剂量降至2.5mg仍展现强劲疗效，且该趋势在Ⅰ期试验中得以延续。正是如此，该产品在Ⅱ期临床开发阶段优先选择小细胞肺癌适应症，其次是伊立替康已获批的胰腺癌适应症。
至于为何不开发结直肠癌（同为伊立替康获批适应症），蒋皓媛解释：“结直肠癌一线治疗常采用联合方案，BL0020单药要胜过三联/四联用药比较难。但若作为上市产品，未来有望通过扩大适应症替代标准伊立替康。”
BL0020与伊立替康已获批适应症正面硬刚，她自信地表示：“至少是翻倍的ORR。”
作为一家平台型公司，弼领在NMPDC技术平台经临床验证后，正持续产出新管线。除BL0020外，同样源自该平台的BL0175也已进入Ⅰ期临床，另有两款产品分别处于PCC与临床前毒理研究阶段。（见下图）
“我们所有的管线产品都是从临床需求的角度出发，以终为始来设计产品。”蒋皓媛总结了弼领管线布局思路：首先关注未满足临床需求的适应症，再评估自身能力与技术是否能提供更优的解决方案，同时积极探索与IO、化疗、VEGF/PD-1双抗等疗法的组合。由于纳米偶联药物的毒性谱与其他疗法不重叠，在联合用药中更易管理安全性问题。
以BL0175为例，其载荷氟维司群水溶性极低，临床上只能采用蓖麻油和乙醇等混合有机溶剂制成高粘度的油性制剂，导致患者注射时间长且痛感强。“而BL0175通过纳米偶联技术制成低粘度水针剂，成功解决了水溶性问题，同时提高药物递送效率，不仅大幅提升疗效，而且显著改善依从性，注射时间从2~5分钟缩短至30秒。”蒋皓媛说。
根据今年AACR上展示的临床前研究成果，BL0175在乳腺癌模型中展现卓越的单药抗肿瘤活性，肿瘤组织中活性氟维司群的AUC为上市制剂的140倍，与CDK4/6联合用药方案也显示出显著的协同增效作用。据悉，这款产品的早期临床结果显示，在疗效上“可能达到已上市产品氟维司群的4~5倍”。
随着越来越多临床数据的出炉，弼领生物在资本市场的信心持续增强。据悉，公司即将完成新一轮融资的交割。
“世界的前沿永远需要合作共赢。海纳百川，有容乃大，我们也欢迎投资人、MNC和同道们与我们合作，让我们的平台和产品走得更快、更远、更好。”蒋皓媛表示。
编辑 | 姚嘉
yao.jia@PharmaDJ.com
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