乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染是全球重大公共卫生挑战，同时也是引发肝硬化和肝癌的主要诱因。病毒共价闭合环状DNA（cccDNA）在肝细胞核内稳定存在，是病毒持续感染和复制的核心根源。而高水平的乙肝表面抗原（HBsAg）引发的宿主免疫耗竭，导致传统的免疫调节剂疗效有限，使得HBV功能性治愈仍然是世界性难题。近日，悦康药业子公司北京悦康科创医药科技股份有限公司和杭州天龙药业有限公司联合在《Nature Communications》在线发表题为“An RNA interference therapeutic potentially achieves functional cure of chronic hepatitis B virus infection”的研究论文。该研究报道了一款靶向HBV S区的强效siRNA候选药物，其通过RNA干扰（RNAi）技术，靶向降解HBV前基因组RNA（pgRNA）和所有结构蛋白的转录本：一方面抑制病毒基因组生成，阻断病毒cccDNA池的补充；另一方面通过抑制病毒蛋白（尤其是HBsAg）合成，减少新病毒颗粒和亚颗粒的产生，解除高水平抗原对宿主免疫系统的抑制，为免疫系统的重建提供关键窗口。
临床前研究证实其应用潜力
经生物信息学设计、化学修饰及肝脏靶向配体多重优化，该siRNA疗法在临床前研究中展现出全面卓越的应用潜力：体外实验中，展现出广谱强效的抗病毒活性，在B、C、D型等多个基因型小鼠模型中，9-10/10只小鼠实现了HBsAg和HBV DNA血清清除，并伴随记忆B细胞生成和保护性抗体（HBsAb）的显著升高；持久性研究显示，给药后189天仍有6-7/10只小鼠维持HBsAg和HBV DNA的清除，7/10只小鼠实现HBsAb血清学转换。
该结果表明，这一疗法不仅可直接抑制病毒，更有望打破免疫耐受、重建持久免疫保护，这是实现HBV功能性治愈的核心机制之一。与同靶点阳性药物相比，其效力至少提升1个log。同时，SD大鼠和食蟹猴的重复给药毒性试验均证实其良好的安全性和耐受性。
强效、广谱、长效特性
本研究证实了该siRNA兼具“强效、广谱、长效”的直接抗病毒特性，且在免疫应答诱导的关键环节取得突破性进展。结合其显著效力优势，有望在临床研究中实现更高比例的HBV功能性治愈。本研究涉及公司新近同步获得中美IND批准的小核酸1类新药——YKYY013注射液，该产品已于2025年11月11日在北京友谊医院启动I期临床研究。