2025年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA 2025）于12月5日~12月7日在新加坡召开。本次大会上，复宏汉霖自主研发的创新型抗PD-1单抗H药 汉斯状®（斯鲁利单抗，欧洲商品名：Hetronifly®）7项最新研究数据发布，覆盖肺癌、消化道肿瘤、鳞状细胞癌和妇科肿瘤，验证其广泛临床价值。
H药是全球首个一线治疗小细胞肺癌的抗PD-1单抗，也是全球唯一胃癌围手术期III期注册研究成功的抗PD-1单抗。截至目前，H药已获批用于治疗鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）、广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）、食管鳞状细胞癌（ESCC）和非鳞状非小细胞肺癌（nsNSCLC) 适应症，在中国、英国、德国、新加坡、印度等40多个国家获批上市，覆盖全球近半数人口。凭借其差异化的机制，H药在多种实体瘤的治疗中展现出独特优势，在肺癌和胃癌领域皆斩获全球突破性进展。该药物不仅具备更强的PD-1内吞作用，可减少T细胞表面PD-1受体[1]，实现快速、强效的免疫激活；还能减少PD-1对共刺激分子CD28的募集，从而更大程度保留CD28信号传导[2-4]，增强下游AKT蛋白活性[5]，促进T细胞持续活化。
在肺癌领域，H药目前已全面覆盖肺癌一线治疗。除了已获批的sqNSCLC、ES-SCLC和nsqNSCLC三项肺癌适应症，同时正在全球范围内积极推动一项H药联合化疗同步放疗一线治疗局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）的国际多中心III期临床试验，并在美国和日本同步开展ES-SCLC的桥接试验，其美国头对头桥接试验已完成患者入组。在消化道肿瘤领域，公司持续深化H药的临床探索，H药联合化疗用于新辅助/辅助治疗胃癌III期临床研究取得成功，并已被CDE纳入突破性治疗品种名单，作为全球首个胃癌术后免化疗方案，有望加速惠及患者。此外，H药联合贝伐珠单抗联合化疗用于一线治疗转移性结直肠癌（mCRC）患者的国际多中心III期临床研究（ASTRUM-015）也于全球多个国家同步推进中。
在本次ESMO Asia大会上，H药公布了前瞻性IIT研究在治疗MSS型转移性结直肠癌（mCRC）和局晚期头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的最新结果，显示了免疫联合疗法的初步疗效和带来的潜在临床获益。此外，大会也报告了H药在HER2阳性晚期胃癌中的IIT研究进展。H药相关真实世界研究数据则进一步验证了其一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的疗效，并探索了其用于新辅助治疗局晚期非小细胞肺癌和用于治疗宫颈癌的前景。
#鳞状细胞癌
论文题目：诱导斯鲁利单抗及西妥昔单抗联合化疗序贯放疗，用于治疗不可切除的局部晚期头颈部鳞状细胞癌：一项单臂、前瞻性 II 期研究
结果：从2024年9月至2025年6月，本研究共招募了9名确诊为不可切除的局晚期头颈部鳞癌（不包括鼻咽癌）的患者，患者接受斯鲁利单抗（4.5 mg/kg，每3周一次）+ 西妥昔单抗（400 mg/m2 初始剂量，随后250 mg/m2，每周一次）+ 脂质体紫杉醇（135 mg/m2，第1天）+ 顺铂（75 mg/m2，每3周一次），每周期3周，总共2个治疗周期。 在诱导治疗后实施了根治性放射治疗。患者中位年龄为67岁（范围，54-72岁），其中88.9%有吸烟史。 最常见的原发肿瘤部位是下咽部（44.4%）。 经过两周期的诱导治疗后，ORR和DCR均达到100.0%（95%置信区间66.4–100.0），其中包括5名患者（55.6%）达到完全反应（CR），未观察到疾病进展（PD）病例。 经过评估后，77.8%的患者继续接受根治性放射治疗。 最常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）是骨髓抑制，发生率为33.3%。 未观察到意外或治疗相关的致命不良事件，目前生存数据尚不成熟。
结论：在无法切除的局晚期头颈部鳞癌患者中，该诱导方案显示了初步疗效和可控的毒性。需要进一步随访以证实其生存获益。
#消化道肿瘤
论文题目：mFOLFOX6 和HLX04方案诱导治疗后联合斯鲁利单抗一线治疗 MSS 型初始不可切除转移性结直肠癌的有效性和安全性:一项前瞻性多中心、随机对照研究
结果：入组初始不可切除MSS mCRC患者，在两个诱导周期后，患者以1:1随机接受mFOLFOX6 + HLX04（贝伐单抗生物类似药），加或不加斯鲁利单抗（PD-1抑制剂）。治疗4~6个月达到疾病控制的患者进入维持期。截至2025年8月1日，已有19名患者入组，其中10名患者接受斯鲁利单抗治疗。与对照组相比，斯鲁利单抗组患者的基线肿瘤负担更重。尽管如此，斯鲁利单抗组在PFS方面取得了更好的疗效（7.2个月对6.1个月），并且6个月PFS率也更高（87.5%对59.3%）；此外，斯鲁利单抗组在ORR（90% vs 77.7%）和DCR （90% vs 77.7%）方面取得了更好的疗效。多重免疫组化（mIHC）分析结果显示治疗后CD4+ Treg细胞（CD3+CD4+Foxp3+）减少。
结论：初步分析表明，一线mFOLFOX6和HLX04诱导，然后加入斯鲁利单抗可能为MSS mCRC带来临床获益。多重免疫组化染色结果阐述了肿瘤微免疫环境的变化机制。
论文题目：晚期HER2阳性胃癌患者接受DOS联合斯鲁利单抗与曲妥珠单抗治疗的更新结局及ctDNA分析：一项II期多中心试验
结果：这项II期试验（NCT05311189）纳入了40名不可切除/转移性HER2阳性胃癌患者（2022年7月至2024年9月），所有患者均接受强化化疗联合PD-1抑制剂和HER2抑制剂治疗。在37名可评估患者（中位随访：12.57个月）中，中位无进展生存期（PFS）为15.7个月（95%CI：10.2个月至未达到）。根据12个月应答持续时间标准进行分层，在有血液样本的患者中确认14例应答者（持久临床获益，DCB）与14例无应答者（非持久获益，NDB）。整体而言，在入组患者C2D1时间点的血浆样本中观察到肿瘤相关基因改变（SNVs与ERBB2拷贝数变异）、肿瘤分数、突变等位基因频率(MSAF)及血液中肿瘤突变负荷的总体下降。
结论：基于DOS联合斯鲁利单抗与曲妥珠单抗的治疗方案展现出持续抗肿瘤活性。循环肿瘤DNA（ctDNA）动态变化，特别是血液ERBB2拷贝数变异，对评估晚期HER2阳性胃癌患者临床结局具有重要临床应用价值。
论文题目：晚期HER2阳性胃癌患者接受强化化疗联合斯鲁利单抗与曲妥珠单抗治疗的潜在免疫生物标志物鉴定及其与临床获益的相关性分析：ASTRUM研究的事后分析
结果：自2022年7月至2024年9月，共入组40例患者，接受斯鲁利单抗（4.5 mg/kg Q3W）、曲妥珠单抗（首次8 mg/kg后续6 mg/kg Q3W）及DOS化疗方案（奥沙利铂、多西他赛、替吉奥）治疗。持久临床获益组（DCB，n=16）与非持久获益组（NDB，n=15）根据≥12个月的治疗应答进行定义。DCB组肿瘤显示CCL19/21、CD19/79、CXCL9/11及CD28表达上调，提示免疫激活状态。通路富集分析显示B/T细胞活化、IFN-γ应答及抗原呈递通路被激活。CD8⁺ T细胞、B细胞、肿瘤炎症签名（TIS）及三级淋巴结构（TLS）显著增加，且与临床获益呈正相关。
结论：整合肿瘤与循环免疫特征可预测治疗的持久疗效，基线免疫生物标志物可作为临床获益的潜在预测指标。
#肺癌
论文题目：斯鲁利单抗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的真实世界研究
结果：本研究纳入了经病理或细胞学检查确诊为晚期鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）且不适合手术或放疗的患者。这些患者于2022年至2024年间在南昌大学第一附属医院接受了斯鲁利单抗一线治疗。所有患者均完成了至少两个疗程的斯鲁利单抗治疗。本研究共纳入46例晚期sqNSCLC患者，其中27例为III期，19例为IV期。中位年龄为67岁（范围：41-86岁），中位随访时间为12个月（范围：1.47-24.63个月）。21例患者（21/46，45.65%）出现疾病进展，中位无进展生存期（PFS）为11.0个月（95% CI，10.00-未达到）。1年和2年PFS率分别为48.21%（95% CI，33.66-69.06）和27.39%（95% CI，12.53-59.9）。亚组分析未发现影响PFS的统计学显著因素。在接受治疗的患者中，27 例达到部分缓解 (PR)，总缓解率 (ORR) 为 58.70%（95% CI，43.23–73.00）。1 年总生存率 (OS) 为 85.21%（95% CI，73.75–98.46）。22 例患者 (22/46，47.83%) 报告了不良事件 (AE)，未观察到与治疗相关的死亡。
结论：在这项真实世界的研究中，斯鲁利单抗表现出显著的疗效和良好的耐受性安全性，支持将其用作晚期鳞状非小细胞肺癌的一线高效免疫疗法。
论文题目：斯鲁利单抗新辅助治疗局部晚期驱动基因阴性NSCLC的疗效和安全性：一项多中心真实世界研究
结果：这项前瞻性研究纳入了经组织学确诊的局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，且这些患者无可靶向的基因组改变。患者接受了至少 1 个周期的斯鲁利单抗（300 毫克，每 3 周一次）联合铂类化疗的新辅助治疗，随后进行了根治性手术。2022 年 1 月至 2024 年 12 月期间，共纳入 27 名患者（中位年龄 64 岁），其中 81.5%（22/27）处于 III 期。在这些患者中，92.6%（25/27）实现了 R0 切除。病理评估显示，主要病理缓解（MPR）率为 74.1%（20/27），病理完全缓解（pCR）率为 33.3%（9/27）。影像学检查显示，有 2 例完全缓解（CR）和 20 例部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为 81.5%（22/27；95%置信区间，61.9% - 93.7%），疾病控制率（DCR）为 96.3%（26/27；95%置信区间，81.0% - 99.9%）。探索性生物标志物分析表明，MPR 与较高的基线淋巴细胞计数（P = 0.003）和较低的新辅助治疗后中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR；P = 0.035）相关。中位随访 9.1 个月（范围 2.9 - 24.7），发生 4 例无事件生存（EFS）事件（包括 1 例死亡）。治疗相关不良事件（TRAEs）发生在 37.0%（10/27）的患者中，其中 7.4%（2/27）为 3 级及以上 TRAEs。
结论：新辅助斯鲁利单抗联合化疗在真实世界局部晚期非小细胞肺癌患者中展现出可喜的疗效和可控的安全性。要评估其临床获益，生存结局需要更长时间的随访。
#妇科肿瘤
论文题目：斯鲁利单抗在晚期复发性、转移性宫颈癌的前瞻性多中心真实世界研究
结果：本研究为一项多中心真实世界研究旨在评估斯鲁利单抗在晚期、复发或转移性宫颈癌患者中的疗效和安全性。符合条件的晚期、复发或转移性宫颈癌患者（年龄≥18岁），在初始治疗后接受斯鲁利单抗单药治疗或联合其他疗法。研究目前共入组了33名患有晚期、复发或转移性宫颈癌的患者，中位年龄为60岁。 在27名可评估肿瘤反应的患者中，2名患者达到了完全反应（CR），15名患者达到了部分反应（PR），结果客观缓解率（ORR）为63.0%（95%置信区间，42.4–80.6%），疾病控制率（DCR）为92.6%（95%置信区间，75.7–99.1%）。 16名患者发生了无进展生存期（PFS）事件，中位PFS为8.6个月（95%置信区间，7.0–NR）。 在多个亚组分析中，包括单独免疫治疗与免疫治疗联合方案的比较，未观察到PFS的显著差异。 然而，将抗血管生成治疗加入免疫化疗中，与未使用抗血管生成剂的方案相比，中位PFS延长了2.5个月（11.6个月对9.1个月）。 研究期间报告了2例死亡。 共有23名患者（69.7%）经历了任何级别的不良事件（AEs），3名患者（9.1%）报告了≥3级治疗相关不良事件。免疫治疗单药组的不良事件发生率低于免疫治疗联合组（60.0%对77.8%）。
结论：斯鲁利单抗在晚期、复发性或转移性宫颈癌患者中显示出显著的疗效和可控的安全性。亚组分析中未观察到疗效的显著差异，这进一步表明斯鲁利单抗是晚期、复发性或转移性宫颈癌患者在初始治疗后阶段的一个有前景的治疗选择。
关于复宏汉霖
复宏汉霖（2696.HK）是一家国际化的创新生物制药公司，致力于为全球患者提供可负担的高品质生物药，产品覆盖肿瘤、自身免疫疾病、眼科疾病等领域，已在全球获批上市10款产品，4个上市申请分别获中国药监局和欧盟EMA受理。自2010年成立以来，复宏汉霖已建成一体化生物制药平台，高效及创新的自主核心能力贯穿研发、生产及商业运营全产业链。公司已建立完善高效的全球创新中心，按照国际药品生产质量管理规范（GMP）标准进行生产和质量管控，不断夯实一体化综合生产平台，其中，公司商业化生产基地已相继获得中国、欧盟和美国GMP认证。
复宏汉霖前瞻性布局了一个多元化、高质量的产品管线，涵盖约50个分子，并全面推进基于自有抗PD-1单抗H药 汉斯状®的肿瘤免疫联合疗法。截至目前，公司已获批上市产品包括全球首个获批一线治疗小细胞肺癌的抗PD-1单抗汉斯状®（斯鲁利单抗，欧洲商品名：Hetronifly®）、自主研发的中美欧三地获批单抗生物类似药汉曲优®（曲妥珠单抗，美国商品名：HERCESSI™，欧洲商品名：Zercepac®）、国内首个生物类似药汉利康®（利妥昔单抗）、地舒单抗生物类似药Bildyos®和Bilprevda®，以及帕妥珠单抗POHERDY®。公司亦同步就19个产品在全球范围内开展30多项临床试验，对外授权全面覆盖欧美主流生物药市场和众多新兴市场。
【参考文献】
[1] Issafras H, et al. Structural basis of HLX10 PD-1 receptor recognition, a promising anti-PD-1 antibody clinical candidate for cancer immunotherapy. PLoS One. 2021;16(12):e0257972.
[2] Hui E, et al. T cell costimulatory receptor CD28 is a primary target for PD-1-mediated inhibition. Science. 2017;355(6332):1428-1433.
[3] Patsoukis N, et al. Interaction of SHP-2 SH2 domains with PD-1 ITSM induces PD-1 dimerization and SHP-2 activation. Commun Biol. 2020;3(1):128.
[4] Fenwick C, et al. Tumor suppression of novel anti-PD-1 antibodies mediated through CD28 costimulatory pathway. J Exp Med. 2019;216(7):1525-1541.
[5] Primavera E, et al. Computer-Aided Identification of Kinase-Targeted Small Molecules for Cancer: A Review on AKT Protein. Pharmaceuticals (Basel). 2023;16(7):993.