在第67届美国血液学会年会（2025 ASH）上，中国生物制药（1177.HK）核心企业正大天晴以口头报告的形式，公布了1类新药罗伐昔替尼（JAK/ROCK抑制剂）联合BET抑制剂（TQB3617）治疗骨髓纤维化（MF）的最新临床研究数据。2024年7月，罗伐昔替尼单药治疗中高危骨髓纤维化（MF）的上市申请已获CDE受理，此次公布的临床研究进一步探索了罗伐昔替尼联合BET抑制剂、双重靶向机制的治疗潜力。
研究数据[1]显示，该联合方案在JAK抑制剂（JAKi）初治患者中最佳脾脏缓解率均达到100%，既往JAKi疗效不佳患者最佳脾脏缓解率达到了45%，不仅填补了既往JAKi疗效不佳的临床治疗缺口，还为初治患者提供潜在更优解，有望改写MF治疗格局。
破解MF治疗困局，国研JAK/ROCK+BET组合亮剑
骨髓纤维化（MF）是一种BCR-ABL阴性的骨髓增殖性肿瘤（MPN）,临床常表现为原发性骨髓纤维化（PMF）、真性红细胞增多症（PV）和原发性血小板增多症（ET）后骨髓纤维化。包括血细胞进行性下降、肝脾肿大和全身体质性症状（如发热、乏力、盗汗、体重减轻等），且转化为白血病的风险极高,严重影响患者的生存质量和生存期[2]。阻断JAK-STAT通路的JAK抑制剂（JAKi）是目前临床的主要治疗药物，但JAKi无法逆转疾病进展，许多患者可能产生获得性耐药性并再次出现疾病进展。
罗伐昔替尼（TQ05105）是正大天晴自主研发的一款FIC、全新的口服小分子JAK/ROCK抑制剂。2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公开了罗伐昔替尼对比羟基脲治疗中高危骨髓纤维化（MF）的研究数据，显示出显著优于对照组的临床获益[3]。去年7月该适应症的上市申请获CDE受理，今年8月用于慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的适应症被纳入突破性疗法。TQB3617是正大天晴自主研发的一款具有全新化学结构的BET抑制剂，Ⅰ期研究证实TQB3617单药在淋巴瘤患者中耐受性良好且展现出初步疗效[4]。
此次公布的罗伐昔替尼联合TQB3617治疗MF的Ⅰb/Ⅱ期临床研究由上海市第六人民医院血液科主任常春康团队主导，旨在探索联合用药方案的安全性与疗效。主要入组标准包括：≥18岁原发性骨髓纤维化（PMF）、真性红细胞增多症（PV）和原发性血小板增多症（ET）进展后骨髓纤维化（MF）患者，DIPSS中高危且伴脾大。
初治患者最佳脾脏缓解率100%，难治患者也现新曙光
2023年12月13日至2025年6月30日期间，Ⅰb期和Ⅱ期研究分别纳入12例和39例患者，包括36例既往JAKi疗效不佳患者、15例JAKi初治患者。研究结果[1]显示：
·Ⅰb期主要研究终点是确定联合方案的Ⅱ期推荐剂量（RP2D），未观察到剂量限制性毒性（DLT）。
·第24周时，Ib期中有50%（6/12）的患者达SVR35（脾脏体积较基线缩小≥35%），67%（8/12）达到TSS50（总症状评分≥50%），45%（5/11）患者骨髓活检MF分级得到改善。
·Ⅱ期主要研究终点为24周时SVR35（脾脏体积较基线缩小≥35%）的患者比例，包含3个队列：队列1/2为两药联合，分别用于JAKi初治或JAKi疗效不佳MF患者；队列3为TQB3617单药治疗JAKi应答不佳患者。
·第24周时，队列1（JAKi初治组）SVR35达到91.67%（11/12），TSS50达45.45%（5/11）；队列2（既往JAKi疗效不佳组）SVR35为25%（1/4），TSS50达100%（4/4）。
入组的所有患者中，JAKi初治患者最佳脾脏缓解率均达到了100%（15/15），既往JAKi疗效不佳患者最佳脾脏缓解率达到了45%（9/20）；在基线存在贫血的患者中，血红蛋白平均值由基线的84.5g/L上升至24周的109.78 g/L。
安全性方面，最常见治疗相关不良事件（TRAEs）包括血小板减少（56.9%）、贫血（25.5%）、淋巴细胞减少（15.7%）、白细胞减少（11.8%）、纤维蛋白原降低（11.8%）和高尿酸血症（11.8%）；≥3级TRAEs发生率为29.4%，主要为血小板减少（13.7%）和贫血（5.9%），无药物相关死亡事件。
本项研究主要研究者（PI）上海市第六人民医院血液科主任上海交通大学医学院教授、博士生导师常春康：“骨髓纤维化（MF）以JAK-STAT信号通路异常激活为核心特征，炎症因子升高是疾病进展的关键驱动因素。当前JAK抑制剂单药虽为标准治疗方案，但难以全面抑制促炎因子，临床未满足需求突出。而BET抑制剂可有效调控炎症因子释放，国际已经有MANIFEST研究在探索BET/JAK联合机制，据此我们在国内率先开展该联合治疗方案的临床探索，为不同治疗背景的患者寻找新的突破口。
通过Ⅰb/Ⅱ期临床研究，我们观察到罗伐昔替尼（JAK/ROCK抑制剂）联合TQB3617（BET抑制剂）在JAK抑制剂初治和疗效不佳患者两个群体中都有不错的疗效。对于JAK抑制剂初治患者，24周时脾脏体积缩小≥35%（SVR35）的比例高达91.67%，且所有初治患者均达到最佳脾脏缓解（100%），同时症状评分改善（TSS50）率达45.45%，这一数据显著优于JAK抑制剂单药疗效，提示联合治疗可能成为初治患者的优选方案。对于既往JAK抑制剂疗效不佳的难治性患者，所有患者的最佳脾脏缓解率为45%。并且，在基线贫血患者中观察了到了血红蛋白水平的明显改善。
综上，该联合方案有望填补既往JAK抑制剂治疗效果不佳患者的治疗空白，并为初治患者提供更优的选择，需要更长期的随访来验证。若结果确证，该方案有望改写MF治疗格局，成为全亚型患者的新型治疗选择。”
参考文献：
[1] Chang Chunkang,et al.Safety and efficacy of the JAK/rock inhibitor Rovadicitinib in combination with the bromodomain and extra-terminal inhibitor TQB3617 in patients with myelofibrosis: A phase Ib/II study.ASH 2025.
[2] MEAD A J, MULLALLY A. Myeloproliferative neoplasm stem cells[J]. Blood,2017,129(12):1607-1616.
[3] Chang CK, Zhang M, Gao SJ, et al. Rovadicitinib in Patients with Myelofibrosis Who Were Refractory or Relapsed or Intolerant to Ruxolitinib: A Single Arm, Multicenter, Open-Label, Phase Ib Study. Blood. 2024; 144(Supplement 1): 484.
[4] Zhang Yuchen,et al.TQB3617,a bromodomain and extra-terminal inhibitor, in patients with relapsed or refractory lymphoma: A multicenter, phase 1 trial.Med,100893.