高剂量下ORR与OS并进，CTLA-4魔咒将破？

今年的诺贝尔生理学或医学奖花落调节性T细胞（Treg）在外周免疫耐受方面的研究，为CTLA-4等与Treg密切相关的靶向疗法提供了新的机制解读视角。这也为天演药业近十年来持续推进的肿瘤选择性 CTLA-4 靶向策略，提供了重要的科学依据。

过去十年间，天演药业围绕“如何在激活抗肿瘤免疫的同时尽可能降低自身免疫风险”这一关键挑战，从基础研究出发，逐步将技术理念推进至临床阶段。如今，天演药业的核心产品CTLA-4安全抗体ADG126已获得临床验证：在微卫星稳定型转移性结直肠癌（MSS mCRC）这种对PD-1类疗法没有响应的“冷肿瘤”人群中，相对现有标准疗法，ADG126通过更高暴露和重复给药，实现对肿瘤内Treg的选择性清除，在疗效显著提高的同时仍保持良好的安全性。

而根据早期可替代终点的临床获益，近日ADG126联合KEYTRUDA获得FDA授予的快速通道资格，进一步支持了基于安全抗体（SAFEbody®）技术平台的抗CTLA-4疗法在MSS CRC这一高度未满足人群中的开发潜力。

CTLA-4是最早被验证的免疫检查点之一。从首个CTLA-4抗体伊匹木单抗（ipilimumab）2011年获批上市至今，已有多个基于CTLA-4疗法的长期生存获益而获批上市，PD-1与CTLA-4的双免疫组合一直是重要研究方向之一。然而，CTLA-4抗体的发展始终受限于治疗窗口狭窄——疗效所需的高剂量往往伴随严重毒性，剂量与安全性的矛盾，成为这一靶点难以突破的关键瓶颈。

天演应对这一挑战的核心思路是“肿瘤内激活、外周尽量克制”，或者形象地说是“只对肿瘤亮剑，不对患者出手”（“Attack the tumor — not the patient.”）。其安全抗体产品在高剂量重复给药下在外周组织中保持相对“沉默”，并在肿瘤微环境中实现选择性激活，从而促进CTLA-4介导的肿瘤内Treg清除，并对效应T细胞进行更为温和、可控的免疫启动。目的正是在提升抗肿瘤免疫效应的同时，降低传统免疫疗法中常见的系统性免疫相关不良反应风险。

免疫肿瘤学先驱Axel Hoos博士表示，“天演开发的ADG126仅在进入肿瘤微环境后才与靶点结合，从而在提升疗效的同时显著降低系统性毒性，展现出比伊匹木单抗更强的肿瘤内Treg清除能力，有望打破传统CTLA-4疗法的毒性瓶颈，拓展其临床应用空间。”9月4日，Axel Hoos博士出任天演药业的执行顾问。 “Immuno-Oncology（免疫肿瘤学）”这一术语最早即由他提出，他曾主导了伊匹木单抗的临床开发。

“回望天演十多年的发展，从三体抗体平台的底层创新出发，到率先实现CTLA-4安全抗体在‘冷肿瘤’中精准清除Treg的全球性突破，我们始终坚持走一条艰难而正确的路。” 天演药业创始人罗培志博士说。

天演药业创始人 罗培志博士

“三体抗体平台”是天演自主开发的三个技术平台——NEObody™、SAFEbody®、POWERbody™。今年以来，在三体抗体平台的技术基础上，天演药业已与赛诺菲、Third Arc Bio等MNC及Biotech公司建立起合作伙伴关系，尤其赛诺菲还追加了最高可达2500万美元的战略投资，重点用于推动ADG126针对MSS CRC的Ⅱ期临床试验。

突破CTLA-4的剂量桎梏

正常情况下，Treg是免疫系统的调和者，可防止T细胞误伤自体组织，但在肿瘤环境中会被肿瘤俘获为帮凶，从“和平守护者” 沦为“免疫逃逸帮凶”。尽管 Treg 机制今年终获诺奖认可，但 BMS 与 CytomX 十余年来在 ipilimumab Probody 和 ADCC 增强型屏蔽抗体上的临床探索均告失败，表明在高剂量、连续给药条件下，开发兼具强效活性与良好安全性的抗 CTLA-4 抗体，已被业界普遍视为几乎不可能完成的任务。

罗培志表示，“想要实现持久的肿瘤控制，关键在于选择性清除肿瘤内部CTLA-4高表达的Treg细胞，打掉肿瘤赖以生存的保护伞。” 

来源|天演药业

这是因为CTLA-4抗体具有明显的剂量依赖性——剂量越高疗效越强，但毒性也随之增加。纵观CTLA-4靶点的开发历史，堪称一部“剂量与毒性博弈史”。正如罗培志所说，“如何在实现Treg清除的同时，避免系统性毒性，是CTLA-4抗体开发面临的最大挑战” 。

初代CTLA-4抗体伊匹木单抗既往的数据清楚地展示了这一点。如下图所示，在3 mg/kg和10 mg/kg剂量下，初期疗效曲线相近，9个月后10 mg/kg组的总生存期 (OS) 显著优于低剂量组，然而毒性也同步升高。其10 mg/kg剂量组的3级以上不良事件发生率超过30%，治疗相关不良事件引起的停药率高达24%，迫使临床中不得不采用低剂量方案，导致疗效受限。此外，当与PD-1药物联用时，虽显著提升疗效，却也导致毒性急剧升高，严重限制其临床应用。 

本图来源于文献：Ascierto PA et al. Ipilimumab 10 mg/kg versus ipilimumab 3 mg/kg in patients with unresectable or metastatic melanoma: a randomised, double‑blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 May;18(5):611–622.

天演药业在研究中发现，只有当CTLA-4抗体浓度足够高时，才能在肿瘤内部达到所需的活性区域。而传统抗体在组织中的渗透能力本就有限，低剂量时往往无法达到肿瘤深部，从而导致疗效打折。传统CTLA-4抗体之所以不能真正释放全部治疗潜力，正是因为无法平衡这个矛盾。

 “基于安全抗体技术，即使将抗体浓度提升至数个数量级，在体外活细胞实验中仍可保持功能沉默；而在体内研究中，安全抗体在高达常规剂量二十倍的条件下依然未被激活，仅在肿瘤微环境中实现特异性激活。这一机制显著拓宽了治疗窗口，构成了我们与传统 CTLA-4 抗体的本质差异。”罗培志表示。

以Xilio Therapeutics的候选产品Vilastobart为例，在其联合PD-L1单抗Tecentriq治疗MSS CRC的Ⅱ期研究中，最高剂量则不到1.5 mg/kg（假设受试者平均体重按照75 kg计算）。（见下图）

来源|Leerink Partners

“天演药业的CTLA-4安全抗体可以做到第一代CTLA-4药物未能实现的0到1的突破，对于第一代已经实现的适应症，天演药业的安全抗体则可以让它们变得更好。”罗培志表示。

他引用了一组具有代表性的数据，对比展示了ADG126在高风险适应症中的临床潜力。目前，已有一款CTLA-4联合疗法刚刚获批用于一线肝癌（1L HCC）治疗。在该方案中，伊匹木单抗使用3 mg/kg剂量时，虽实现了36%的客观缓解率（ORR）和接近两年的中位总生存期（mOS），但在临床干预中即便使用了大量的激素控制，其毒性仍相当显著——3级及以上治疗相关不良事件（TRAEs）发生率超过40%。

“相较之下，ADG126在MSS CRC这个更具挑战性的适应症中，患者在完全没有PD-1基础应答、原始ORR不足5%的背景下，接受20 mg/kg高剂量下的连续治疗，依然实现了近30%的ORR，经过剂量优化之后，可以让疗效与安全性同步得到提升（如20 mg/kg Q6W，≥3级TRAEs发生率低于20%）。”他进一步强调。

“这一效果并非单一机制所致，而是多重设计协同作用的结果：SAFEbody技术（在抗体的Fab端链接掩蔽肽）支持抗体在肿瘤内精准激活；表位增强的ADCC机制有助于促进肿瘤内Treg清除；同时，通过对CTLA-4的‘部分而非完全’阻断，实现更温和的免疫启动与更好的可控性。”罗培志告诉研发客，“上述组合使天演平台在作用机制上与传统CTLA-4抗体形成差异化，也为其在难治性实体瘤领域的进一步拓展打开了空间。”

肝细胞癌（HCC）是Treg高度富集的代表性实体瘤之一，而ADG126单药在临床中已展现出显著的肿瘤内Treg清除能力。“这使我们对与罗氏合作推进的三联（ADG126+ Atezo+Beva）对照标准二联疗法（Atezo+Beva）的试验充满信心——不仅有望在HCC中实现更优的疗效，也可能带来更可控的安全性，为患者提供更理想的治疗选择。”他表示。

在CTLA-4赛道中，除了CTLA-4单抗及其联合疗法外，PD-L1/CTLA-4双抗也是重要的研究方向之一，已有相关产品在临床上实现了一定程度的“减毒增效”。

对此，罗培志则认为，双抗的设计在减少毒性的同时会牺牲一定的疗效。在肿瘤耐受性方面，Treg是主要机制之一，Treg耗竭需要依赖抗体Fc段的功能。然而，目前多数双抗对Fc段采取了“沉默设计”，这样虽降低了系统毒性，却也丧失了ADCC等免疫效应细胞对Treg清除的重要功能。罗培志告诉研发客，“有研究数据显示，通过安全抗体技术设计的ADG126在没有额外Fc工程改造的情况下，其ADCC活性比一线产品还要高出10倍以上。”

啃下“硬骨头”

当多数竞争者聚焦于高PD-L1表达、病毒相关性强、T细胞浸润丰富的“免疫热肿瘤”人群时，天演药业却选择了从PD-L1表达极低同时Treg高表达的MSS CRC作为首发适应症，而且是针对最具挑战性的晚期三线患者群体。

MSS CRC可谓是已知最“冷”的肿瘤之一。约82%的患者PD-L1表达低于1%，肿瘤微环境中调节性T细胞（Treg）占比却高达40%，这意味着这类患者高度耐药，且传统免疫治疗如PD-1单药、PD-1单药联合第一代CTLA-4响应率近于零，而联合化疗或ADC的响应率仅为个位数。

“MSS CRC是PD-1疗法啃不动的‘硬骨头’，但也是通过靶向调控 Treg 以增强 PD-1 治疗应答这一差异化免疫调控机制的试金石。”罗培志表示，“通过CTLA-4清除Treg，上调PD-L1，为联合PD-1疗法创造机会，在这块最顽固的免疫‘冻土’上凿出第一道裂缝。”

在他看来，一旦在这一最具挑战性的、对PD-1疗法完全无效的难治患者群体中验证了疗效与安全性，并确证其瘤内Treg清除机制具有不可替代性——尤其是展现出剂量依赖性的响应特征，后续向免疫治疗更敏感的瘤种拓展将如春水破冰，势不可挡。

在市场潜力方面，罗培志认为将MSS CRC作为首发适应症具备相当的战略价值。以美国市场为例，无肝转移的三线及以上MSS CRC患者人群规模约为1万~1.3万人。在该患者亚组中，公司在研产品ADG126于10 mg/kg剂量下，在已获得的相对成熟数据中显示出较为积极的ORR、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）及中位总生存期（mOS）信号，并在20 mg/kg 剂量水平下进一步观察到相关疗效指标的改善趋势。随着患者生存获益及生活质量的提升，用药周期有望相应延长。

基于现有治疗方案的定价水平及合理治疗周期假设测算，该细分人群对应的潜在市场规模约处于十亿美元量级，显示出一定的商业发展空间。此外，ADG126双免疗法凭借宽阔的治疗窗，可与现有标准疗法联合使用以覆盖更多的患者（包括肝转移），还将拓展至更早治疗阶段，进一步打开市场空间。根据第三方机构Guggenheim的最新估计，仅美国市场晚线（3L+）转移性结直肠癌（mCRC）患者的整体市场规模可达约40亿美元。

在今年的ASCO上，天演药业更新了其CTLA-4安全抗体ADG126联合Keytruda治疗无肝转移晚期微卫星稳定型结直肠癌（MSS CRC）的Ⅰb/Ⅱ期数据。

在进一步的剂量探索中，ADG126展现出明确的剂量依赖疗效和良好的安全性。在10 mg/kg每3周一次的给药组中，ORR为17%；20 mg/kg 剂量下两个给药方案（20 mg/kg剂量组先行一次20 mg/kg负荷剂量，随后维持剂量10 mg/kg每3周一次或20 mg/kg每6周一次持续给药）均实现了29% ORR。其中，每6周一次给药的方案在维持疗效的同时，显著降低了不良事件的发生频率和严重程度，相较于先给予20 mg/kg负荷剂量、再转为每3周一次10 mg/kg的方案，耐受性更优。

更重要的是，该双免组合的疗效已开始转化为长期生存获益：10 mg/kg组的mOS达到19.4个月，显著优于当前标准治疗的历史数据（在12个月左右）。而20 mg/kg组的mOS尚未达到。

来源|天演药业

值得一提的是，研究中还有一列腹膜转移的患者同样实现了部分缓解（PR）。

来源|天演药业

基于最新的数据，天演药业还将探索ADG126双免与标准疗法联用在MSS CRC肝转移人群的效果，肝转移患者因肝脏免疫耐受微环境而需要借助标准疗法的协同作用增强对免疫治疗的响应。

曾被视为“硬骨头”的难治性肿瘤，在Treg清除型CTLA-4抗体联合PD-1双重作用下，正成为可被精准拿捏的“软柿子”。

“肝转移患者的现有标准疗法毒性较高，如呋喹替尼单药的严重不良反应率达36%~46%，这要求免疫疗法必须具备极高的安全性才能与之联用。我们的临床数据已初步证实，与传统的抗CTLA-4疗法相比，ADG126拥有的治疗窗口可以保障安全性，能够与标准疗法形成良性联用。目前该入组人群已经完成在有效剂量下的早期安全性及疗效评估。”罗培志解释说。

来源|天演药业

与FDA有效沟通剂量探索策略

2025ASCO上，天演药业详细披露了其在剂量探索方面的概念性框架。ADG126采用“高剂量诱导+低剂量维持”的递进式策略——初期以高剂量快速压制肿瘤，待病情稳定后切换至低剂量维持。

“这种策略源于我们对药代动力学（PK）和药效学（PD）的深度理解，” 罗培志解释道，“就像开车时‘先加速再巡航’，我们让药物在不同阶段发挥最佳效能，同时保护疗效窗口与患者耐受性。”

在年初天演药业与FDA召开的Ⅰ期临床完结会议（EOP1）上，FDA进一步确认了其诱导-维持治疗方案的合理性。FDA同意天演药业在临床中以高于其他抗CTLA-4抗体10~20倍的剂量（即10 mg/kg或20 mg/kg）探索ADG126，且不受ADG126给药周期限制，支持其推进剂量优化的Ⅱ期随机临床试验。此外，FDA还认可天演药业提出的标准治疗（SOC）对照组方案，无需设置ADG126单药组。

从上述研究的数据来看，该方案已经初步显示出积极的趋势。

“20 mg/kg组DoR尚未达到，大多数缓解病例仍在持续治疗中，疗效具有潜在的持久性。10 mg/kg组6.2个月的DoR为后续在PFS和OS上进一步获益打下了良好基础。20 mg/kg组的OS数据虽尚未成熟，从目前趋势看，我们有信心取得比10 mg/kg组更优异的DoR，数据预计在明年初公布。” 罗培志认为，在单臂试验中ORR及DoR数据尤为重要，正是其机制决定了高剂量才是真正发挥疗效的前提。

“CTLA-4抗体通过强力清除肿瘤内Treg，柔性激活免疫反应、诱导免疫记忆。但在低剂量下，Treg清除不足，疗效起效延迟，OS曲线拉开得晚；只有高剂量才能打破这一延迟，带来OS曲线的早期分离。”

更重要的是，在高剂量下，ADG126首次实现了ORR与OS的一致性——短期应答与长期生存齐头并进，这是以往CTLA-4类药物中罕见的特征。

“也因此，OS正在成为FDA愈发重视的评估肿瘤药物临床价值的金标准。”他补充道，“PD-1/VEGF双抗及同类药物在与PD-1药物的比较中，显著的临床OS获益将至关重要。”

平台型公司的寒冬韧性与创新突围

在生物技术行业融资遇冷、资本退潮的周期波动中，天演药业以三体平台作为其技术基础，通过技术升级、AI赋能研发、聚焦核心管线与灵活合作等策略来应对行业周期性挑战，并进行资源配置的优化。

合作伙伴赛诺菲不仅追加了对ADG126项目的战略投资，还发起一项涵盖逾百例晚期实体瘤患者的Ⅰb/Ⅱ期临床研究，用于系统评估ADG126与其内部肿瘤免疫管线药物的联合治疗潜力，推动该产品在多适应症领域的拓展。“值得强调的是，尽管由赛诺菲主导并出资推进上述除与K药联用外的联合用药临床研究，天演仍保有ADG126在全球范围内的全部商业化权益，以确保公司在未来市场拓展、授权合作与价值实现中的灵活性与主导地位。”罗培志表示。

与此同时，随着SAFEbody技术平台下第三个合作抗体项目的同步启动，天演药业与赛诺菲将持续深化合作，共同推动具有差异化安全优势的创新肿瘤免疫疗法进入更广阔的全球临床开发与商业化舞台。此外，天演将陆续公布与多个PD-1双抗的联合临床合作，凸显Treg清除型CTLA-4抗体这一稀缺资产在构建高效安全免疫联合方案中的核心地位。

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十载天演，下一个Genmab？

熬过行业“寒冬”，天演在2025年里进一步验证了其核心技术平台的可拓展性与产业价值。

今年7月，天演药业与美国ConjugateBio公司达成战略合作，根据协议，天演药业将向其提供自主研发抗体，用于其开发ADC双抗。天演药业将获得一笔未披露金额的预付款，并有望获得后续里程碑付款和特许权使用费。同时，天演药业保留该抗体在ADC以外领域的所有权利。

近期，天演药业还与Third Arc Bio达成授权协议，将其安全抗体平台技术用于两款T细胞连接器（TCEs）产品的全球研发、注册及商业化。根据协议条款，天演已获得500万美元的首付款，并有资格在研发推进、监管审批及商业化阶段获得最高达8.4亿美元的里程碑付款，同时还将基于相关产品未来的全球销售额获得特许权使用费。此外，天演保留在大中华区、新加坡及韩国以非独占方式开发和商业化上述候选分子的选择权，在实现全球价值释放的同时，持续保持对亚洲核心市场的战略灵活性。

在罗培志看来，该项合作是对天演安全抗体平台的重要外部验证，“是一次由全球肿瘤药物研发领域公认的权威专家主导、对天演安全抗体多抗平台在实体瘤领域系统性价值的高质量背书”。

Third Arc Bio由Peter Lebowitz 博士创立并领导。Lebowitz 博士曾任强生公司全球肿瘤研发负责人，在其职业生涯中主导并深度参与推动 13 款肿瘤创新药物成功上市，并构建和管理过具有重要行业影响力的全球肿瘤研发管线；其过往还包括参与推动 Pharmacyclics、Legend Biotech 等具有标志性的行业项目与国际合作，在全球肿瘤药物研发与市场化方面具备公认的专业判断力与战略前瞻性。Tec-Dara 联合方案在三期临床中的积极结果，验证了其在 TCE 领域的前瞻性布局与显著的先发优势。

罗培志告诉研发客，AI技术的深度融入是天演药业平台进化的 “加速器”，作为最早将AI应用到抗体设计工程及定量生物学中的生物药企，天演药业将AI从早期的靶点表位识别延伸至PK/PD剂量优化、临床设计及数据实时追踪及分析的全流程优化。

过去几年，天演药业增加了动态精准抗体库的多样性，实现了安全抗体及多抗平台的分子设计及临床落地，并针对特定靶点进行了特异性优化，改进了抗体尤其是多抗免疫细胞连接器的设计与筛选流程。

“特别是安全抗体在肿瘤组织内的特异性激活机制，这些优化使得我们的技术平台能在复杂生物学背景下针对更多靶点及新治疗范式产出优异结果，为后续管线开发奠定坚实的基础。”罗培志说，“三体平台还为合作伙伴提供真正具备差异化优势的解决方案，提升竞争力，而这恰是当前大型药企面临专利到期悬崖、FDA强调OS在临床试验中的必要性，加速引进外部创新背景下最看重的核心价值。”

他本人更期待，随着诺贝尔奖对 Treg 机制的权威认可，天演的“安全抗体”策略有望加速推动免疫治疗从“毒性妥协”向“精准调控”的范式跃迁——通过选择性清除肿瘤微环境中的 Treg，不仅可能在 PD-1 无效的“冷肿瘤”中实现突破，更有望重塑以安全性为基石的新一代免疫治疗标准。当科学突破与临床需求同频共振，那些曾被视为“几乎不可能实现”的目标，终将成为改变行业的里程碑。

编辑 | 姚嘉

yao.jia@PharmaDJ.com 

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