• 他们所用的资源，仅仅是制药公司通常投入的一小部分，已成功推出三款基因疗法；
• 公民和企业捐赠、科研资金、产品对外授权是该机构资金来源；
• 该基金会总经理公开表示 “正在进行范式转变，力求在为患者提供救命疗法方面也走在前列。否则，这些疗法可能会因为不符合当前的商业模式而被撤出市场或在研发过程中停滞” 。
近日，一家意大利非营利机构Telethon成功推动一款基因疗法（Waskyra）获得美国FDA批准，而他们所投入的资源，仅仅是制药公司通常投入的一小部分。在这个一般只有行业巨头才能承受高昂成本与漫长周期的领域，Telethon的成功无疑挑战了这一范式。
FDA特别指出，这是首个获批的来自非营利机构的细胞和基因治疗产品，也是首个用于治疗Wiskott-Aldrich综合症（WAS）的基因疗法，这一批准“对于WAS患者来说是一个具有变革意义的里程碑”。
“FDA批准Waskyra是一项非凡的成就，不仅对意大利的研究和Telethon基金会来说是如此，对全球罕见病界来说也是如此。”Telethon基金会CEO Ilaria Villa在新闻稿中评价道，“这证实了以患者为中心的模式的价值，它将研究转化为真正的治疗方法，特别是在市场未能发挥作用的情况下。”
在Bio2Bedside近日播出的节目中，Telethon基金会研发总监Celeste Scotti详细揭示了这条独特路径背后的故事、策略与思考。
钱从哪里来
Waskyra的成功获批并非一蹴而就，而是Telethon基金会36年深耕罕见病领域的结果。据Scotti介绍，Telethon于1990年成立，最初以肌肉萎缩症为核心研究方向，随后拓展至所有遗传性疾病。
这种长期主义的深耕，为Telethon构建了坚实的研究生态。目前，基金会旗下设两个关键研究所——波佐利Telethon遗传与医学研究所（Tigem）和米兰San Raffaele-Telethon基因治疗研究所（SR-Tiget），汇聚近600名科学家与专业人员，形成了从基础研究、临床前开发到临床试验的完整链条。
数据显示，Telethon成立至今已投入3.94亿欧元用于研究，资助超过3000个研究项目，接受其开发的基因疗法治疗的患者超160例，衍生了GeneSpire、AAVantgarde Bio、Epsilen Bio、Innovavector、Negedia等公司。
对于非营利机构来说，资金是“房间里的大象”。不过，Bio2Bedside节目主持人问出了大家心中的好奇：“钱从哪里来？”
不同于大型制药企业依靠资本市场融资或产品销售利润支撑研发，Telethon走出了一条多元化的资金筹措路径。据Scotti介绍：“我们的资金主要来自意大利普通公民和企业的捐赠，科学家们还成功申请到了欧洲研究理事会的支持——这是欧洲最具竞争力的科研资金之一。”
据悉，Telethon面向公众的筹款模式极具特色。“罕见病很难让所有人产生共鸣，不像癌症那样普遍。我们设法解释，让人们了解科学家如何将病毒改造为治疗载体，了解患者的生活如何因基因疗法而改变。这些非常有影响力的故事，让我们获得了公众和企业的广泛支持。”Scotti解释道。
此外，研发产品的对外授权也是Telethon重要且持续的资金来源。对于部分研发成熟的疗法，基金会将技术授权给Biotech或制药企业，获得首付款和相应里程碑付款，若产品成功上市，还可能获得分级特许权使用费。这种模式既保证了在研疗法能够借助企业的力量走完下半场，又为基金会的后续研发提供了资金支持，形成了“研发-授权-再研发”的良性循环。
通过自主研发及与药企合作，Telethon已成功推出三款基因疗法，分别是治疗腺苷脱胺酶缺乏症（ADA-SCID）的Strimvelis、治疗异染性脑白质营养不良（MLD）的Libmeldy/Lenmeldy和治疗WAS的Waskyra。
“在非营利领域，Telethon一直是罕见病和超罕见病疗法研发的标杆，” Telethon总经理Francesca Pasinelli曾公开表示，“我们正在进行范式转变，力求在为患者提供救命疗法方面也走在前列。否则，这些疗法可能会因为不符合当前的商业模式而被撤出市场或在研发过程中停滞。”
15年研发攻坚
对于WAS这一罕见病的关注，源于Telethon对患者需求的深刻洞察。这种疾病由WAS基因突变引起，通常在幼儿期发病，几乎只见于男性，表现为反复感染、湿疹、出血、自身免疫性疾病以及淋巴瘤风险增加。目前，WAS唯一可能治愈的方法是造血干细胞移植，但并非总能找到匹配的供体，且移植本身也存在风险。
“这种疾病虽然罕见，但对患者和家庭来说是毁灭性的。他们无法过正常生活，时刻面临严重感染的威胁，无法充分享受人生。”Scotti在采访中语气凝重地说道。
早在2010年，Telethon旗下SR-Tiget研究所就启动了WAS基因疗法的临床试验，比FDA获批整整早了15年。在这期间，也有多家机构尝试开发WAS基因疗法，但均因安全问题以失败告终。
“我们之所以成功，是因为团队从一开始在设计载体和启动子时，就投入了极大的耐心和关注。”Scotti说。
Waskyra（etuvetidigene autotemcel）采用的是体外基因治疗技术：从患者血液中分离造血干细胞，通过慢病毒载体将功能性WAS基因导入这些细胞后，再回输至患者体内，以恢复功能性WAS蛋白的表达。这种自体移植方式，既避免了异体移植带来的免疫排斥风险，又能解决疾病的根本原因。
此外，研究人员还优化了治疗流程中的预处理环节。传统造血干细胞移植需要高强度化疗，给患者带来巨大身体负担，而Waskyra仅需低强度化疗即可为修正后的干细胞在骨髓中“腾出空间”。
这些努力最终在临床上化为积极的试验结果。在27名重度WAS患者中开展的研究表明，Waskyra能为重度 WAS 患者带来实质性和持续的临床获益，显著降低导致其发病和死亡的主要疾病表现。
治疗后6至18个月期间，严重感染发生率较治疗前12个月下降了93%。治疗后12个月内，中度至重度出血事件较治疗前一年减少了60%。大多数患者在治疗后四年未报告中度至重度出血。
合作的力量
Waskyra漫长的研发过程，离不开合作的力量。
在临床试验上，Telethon下设的研究所SR-Tiget与圣拉斐尔医院（OSR）紧密合作——后者作为WAS及其他疾病的基因治疗卓越中心，为临床试验提供了关键支撑。这种“研究所+医院”的深度绑定模式，效率更高，速度更快，成本更低。
在生产工艺上，Telethon对内设立工艺开发实验室，负责核心工艺的研发；对外与AGC Biologics合作，由后者负责将实验室工艺转化为工业化生产工艺。“在学术环境中停留太久会成为一个瓶颈，因为工艺很复杂，你不会想着去扩大规模。”Scotti说。
在监管审批上，美国FDA和欧洲EMA也被Telethon视为极其重要的合作伙伴，“尽早与监管机构接触，以正确的方式让他们参与进来。”Scotti表示。向监管机构详细介绍项目的研发目标、技术路径与临床方案，倾听其意见和建议，能够为后续的审批流程奠定良好基础。
值得一提的是，Telethon成功推动FDA对Waskyra采用“平行审查”模式——即美国与欧洲的监管审查同步进行，从而优化全球研发策略、减少重复工作并加速审批。“这非常有建设性，但很艰难，”Celeste评价道，“对我们来说，这是第一次采用这种模式，意味着巨大的工作量。”
在美国，FDA对Waskyra的审查在四个关键领域展现了适当的监管灵活性：罕见病考量、临床试验设计、作用机制以及CMC（化学、生产和控制）。并且，FDA允许使用已获批的类似产品的相关生产和质量数据，这些数据足以代表Waskyra的情况。
在欧洲，Waskyra的研发得益于EMA的一项试点项目，该项目旨在为致力于开发满足未满足医疗需求的先进疗法药品（ATMP）的学术机构和非营利性开发商提供强化支持，以应对欧盟监管要求，并获得科学咨询、上市许可申请和上市前检查方面的费用激励。目前，EMA人用药品委员会（CHMP）已对Waskyra做出“建议批准”的积极意见。
不过Scotti特别强调，监管机构对于一款产品的要求，对所有机构都是一致的，无论是大型制药企业、小型Biotech还是非盈利组织，都需要提供同样高质量的数据，并不会因为是非盈利组织就有捷径可走。
探索非盈利合作的商业化模式
产品获批只是第一步，更为严峻的挑战是如何实现商业化落地。对类似Waskyra这样的产品来说，患者特异性或小批量生产、较长的从采血到回输时间线、专门的质量控制检测，以及生产基地与具备移植能力的治疗中心之间需要紧密协调的物流，这些因素与有限的商业规模相结合时，也意味着传统的投资回报模型失灵。
据Biopharm International杂志报道，Telethon与孤儿疗法加速器（Orphan Therapeutics Accelerator）已于近日达成合作，由后者的非盈利子公司作为Waskyra在美国的独家商业化合作伙伴，而Telethon保留BLA所有权。这一模式被认为是全球首个完全通过非盈利合作实现基因疗法商业化的案例，其核心优势在于以“患者可及”为目标，而非追求利润最大化。
“在超罕见病领域推出一种先进疗法，其商业和运营复杂性是巨大的。这份谅解备忘录标志着我们已准备好部署‘孤儿疗法模型’，这是一种精简、以使命为中心的方法，使我们能够以高效的方式管理复杂的供应链、分销、治疗及其他要求。”孤儿疗法加速器首席运营官Beth White公开表示。
Telethon的实践证明，非营利机构也能走通基因疗法从研发到获批的全程，或许在不久的将来，还将打通更难的商业化环节。这种经验，对于其他罕见病基金会和非营利机构，乃至整个行业而言，具有重要借鉴意义。
正如Scotti在节目最后所言：“希望我们不是最后一个。”
编辑 | 姚嘉
yao.jia@PharmaDJ.com
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