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与当前标准治疗相比，无论患者的PD-L1表达状态如何，百赫安®联合治疗方案均展现出强有力的生存期获益和疾病控制
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百济神州拥有百赫安®在亚洲的开发与商业化许可；亚洲是胃食管腺癌的高发地区，这意味着该项治疗方案若获批，或可惠及广泛的患者群体
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研究数据将以最新突破性摘要口头报告形式亮相于1月8日召开的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会
美国加州圣卡洛斯——百济神州有限公司（纳斯达克代码：ONC；香港联交所代码：06160；上交所代码：688235）是一家全球肿瘤治疗创新公司，1月8日宣布3期临床研究HERIZON-GEA-01的完整数据。该研究评估了在联合化疗的基础上，HER2靶向双特异性抗体百赫安®（泽尼达妥单抗）单药或再联合PD-1抑制剂百泽安®（替雷利珠单抗）作为HER2阳性（HER2+）局部晚期或转移性胃食管腺癌（GEA）一线治疗的潜力。包括总生存期（OS）首次期中分析数据在内的研究结果将在美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上以最新突破性摘要口头报告发布（摘要号：LBA285；美国太平洋标准时间1月8日上午8:57-9:07）。
HERIZON-GEA-01研究中的两组联合治疗均达到无进展生存期（PFS）主要终点。与对照组相比，两个试验组均显示出具有统计学显著性和临床意义的PFS改善。泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗与化疗也显示出具有统计学显著性和临床意义的OS改善（中位总生存期[mOS]: 26.4个月; HR = 0.72 [95% CI: 0.57, 0.90]; P = 0.0043），死亡风险降低28%，mOS改善超过7个月。约三分之一入组患者的肿瘤中PD-L1表达水平< 1%，但无论患者的PD-L1表达水平如何，泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗与化疗组相比对照组均可观察到PFS和OS获益。泽尼达妥单抗联合化疗组展现出临床意义的生存获益，mOS达24.4个月，在第一次期中分析时就表现出趋向于统计学显著性的改善趋势。
北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任、HERIZON-GEA-01临床研究中国主要研究者沈琳教授表示：“作为全球和中国最常见的癌症之一，GEA在临床上有巨大的未被满足的医疗需求，亟需突破性治疗方案来改善患者预后不佳的困境。研究数据有效验证了泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗与化疗的有效性，有望为晚期或转移性GEA患者带来生存获益的改善，或将改写HER2阳性GEA的一线标准治疗。”
担任Jazz Pharmaceuticals与百济神州有偿顾问委员会成员的威尔康奈尔医学院实体瘤科主任兼胃肠肿瘤科主任、纽约长老会医院/威尔康奈尔医学中心肿瘤科医生Manish Shah医学博士表示：“HERIZON-GEA-01研究的数据结果令人鼓舞。泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗与化疗的mOS达到两年以上，这标志着HER2阳性的晚期或转移性GEA的治疗取得重大进展。该研究不同于既往通过免疫检查点阻断治疗HER2阳性GEA的研究。即使患者PD-L1表达的肿瘤面积阳性（TAP）评分< 1%，在治疗中增用替雷利珠单抗也展现出具有意义的疗效，表明有望惠及PD-L1< 1%亚组患者的未尽之需，也为PD-L1表达水平 ≥ 1%的患者提供了新的治疗选择。”
HERIZON-GEA-01研究数据包含以下更多亮点：
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在泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗与化疗治疗中（n = 302；中位无进展生存期[mPFS]：12.4个月，HR = 0.63 [95% CI: 0.51, 0.78], P ≤ 0.0001），疾病进展风险降低37%，mPFS改善超过4个月
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对于接受泽尼达妥单抗联合化疗的患者（n = 304; mPFS: 12.4个月, HR = 0.65 [95% CI: 0.52, 0.81], P ≤ 0.0001），疾病进展风险降低35%，mPFS改善同样超过4个月
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这些结果优于曲妥珠单抗联合化疗组患者的8.1个月mPFS
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在PD-L1阴性亚组（TAP评分< 1%）中，泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗与化疗的PFS风险比为0.47 [95 % CI: 0.32, 0.69]，OS风险比为0.49 [95% CI: 0.33, 0.73]
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在PD-L1阳性亚组（TAP评分≥1%），泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗与化疗的PFS风险比为0.65 [95 %CI: 0.49, 0.86]，OS风险比为0.82 [95% CI: 0.60, 1.10]
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与对照组相比，泽尼达妥单抗的两个联合治疗组的关键次要终点客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）均有所改善。泽尼达妥单抗联合化疗的ORR为69.6%，中位DOR为14.32个月（95% CI: 11.53, 21.85）。泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗与化疗的ORR为70.7%，中位DOR为20.70个月（95% CI：12.55，37.65），凸显了治疗方案中替雷利珠单抗实现持久缓解的关键作用。
百济神州实体肿瘤首席医学官Mark Lanasa医学博士表示：“HERIZON-GEA-01坚实的临床研究结果，特别是泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗与化疗的总生存期数据，或可支持其改写HER2阳性晚期或转移性GEA的一线标准治疗方案。亚太是全球GEA疾病负担最高的地区，而百济神州拥有泽尼达妥单抗在亚太大部分地区的开发与商业化权益。在此研究数据的基础上，我们希望能提升泽尼达妥单抗的可及性，让该治疗方案获益惠及更多患者。”
泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗与化疗，以及泽尼达妥单抗联合化疗的安全性特征总体与HER2靶向治疗和免疫治疗的已知安全性特征一致，且均未观察到新的安全性信号。泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗与化疗组的治疗时间最长。泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗与化疗组的3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率为71.8%，泽尼达妥单抗联合化疗组为59.0%，曲妥珠单抗联合化疗对照组为59.6%。因TRAE而终止泽尼达妥单抗或曲妥珠单抗治疗的比例在泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗与化疗组、泽尼达妥单抗联合化疗组、曲妥珠单抗联合化疗对照组分别为11.9%、8.5%和2.3%。最常见的3级及以上TRAE为腹泻（泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗与化疗组的腹泻比例为24.5%，泽尼达妥单抗联合化疗组为20.0%，曲妥珠单抗联合化疗对照组为12.9%）。重要的是，因治疗相关腹泻而终止泽尼达妥单抗或曲妥珠单抗治疗的情况并不常见（在泽尼达妥单抗单抗联合替雷利珠单抗与化疗组的患者中占4.1%，在泽尼达妥单抗联合化疗组的患者仅占1.3%，在曲妥珠单抗联合化疗组的患者中为0%）。由治疗引发的腹泻通常在治疗早期发生，并在三周内得到缓解。可控的安全性特征进一步支持了泽尼达妥单抗联合治疗在HER2阳性GEA中作为一线治疗的可行性。
上述临床研究结果也将提交给医学期刊以发表。基于该结果，百济神州计划向美国食品药品监督管理局（FDA）递交替雷利珠单抗的新增适应症上市许可申请，以及向中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）递交替雷利珠单抗和泽尼达妥单抗的新增适应症上市许可申请。百济神州还计划在拥有泽尼达妥单抗许可的地区与当地监管部门协作，加快推进在这些市场的注册申报。
关于HERIZON-GEA-01 3期临床研究
HERIZON-GEA-01（NCT05152147）是由百济神州与Jazz Pharmaceuticals共同开展的一项全球、随机、开放性的3期临床研究，旨在评估和比较在联合化疗的基础上，泽尼达妥单抗单药或联合替雷利珠单抗相比标准治疗（曲妥珠单抗联合化疗）作为晚期/转移性HER2阳性（HER2+）GEA成人患者一线治疗的有效性和安全性。该研究随机入组了来自30多个国家和地区约300个研究中心的914例患者。入组患者具有不可切除的局部晚期、复发或转移性HER2阳性GEA（胃或食管腺癌，包括胃食管结合部腺癌）。HER2阳性定义为根据中心实验室评估为HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+且ISH阳性。患者被随机分配至三个试验组：泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗和化疗、泽尼达妥单抗联合化疗，以及曲妥珠单抗联合化疗。该研究双重主要终点为经盲态独立中心（BICR）审查的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。关于胃食管腺癌胃食管腺癌（GEA）包括胃癌、胃食管结合部癌和食管癌，是全球第五大常见癌症，其中约20%的患者呈现HER2阳性1,2,3。HER2阳性GEA具有高发病率和死亡率，患者亟需新的治疗方案。GEA患者的总体预后仍然较差；胃癌的全球五年生存率低于30%，而GEA的五年生存率约为19%4。
关于百赫安®（泽尼达妥单抗）
百赫安®是一种靶向HER2的人源化双特异性抗体，可与HER2上的两个非重叠的胞外位点结合，进而导致肿瘤细胞表面上的受体减少。泽尼达妥单抗可诱导产生补体依赖性细胞毒性（CDC）、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞介导的细胞吞噬作用（ADCP）。在体外和体内试验中，这些机制导致肿瘤生长抑制和细胞死亡5。
多项围绕泽尼达妥单抗的临床研究正在开展，以期能为有HER2表达的实体瘤患者提供靶向治疗选择。此前，泽尼达妥单抗在中国已获批用于治疗既往接受过全身治疗的HER2高表达（IHC3+）的不可切除局部晚期或转移性胆道癌（BTC）患者，在美国和欧盟也相应获批用于符合条件的BTC患者。泽尼达妥单抗由Jazz Pharmaceuticals和百济神州根据Zymeworks的许可协议共同开发和商业化。该药物分子最初由Zymeworks研发，百济神州已从Zymeworks获得泽尼达妥单抗在亚洲（不包括印度、日本）、澳大利亚和新西兰的许可，Jazz Pharmaceuticals则负责所有其他国家和地区。
中文商品名百赫安®是百济神州的药品注册商标；百赫安®的英文商品名ZIIHERA®是Zymeworks BC Inc.的药品注册商标。关于百泽安®（替雷利珠单抗）百泽安®是一款具有独特设计的人源化免疫球蛋白G4（IgG4）抗程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）单克隆抗体，能够以高亲和力和特异性与PD-1结合。其设计目的旨在最大程度地减少与巨噬细胞中的Fcγ受体结合，帮助人体免疫细胞识别并杀伤肿瘤细胞。
百泽安®是百济神州实体瘤产品组合的基石药物，已在多种肿瘤类型和疾病中展现出潜力。百泽安®全球临床开发项目迄今已在35个国家和地区开展了70项试验，包括22项注册性研究，入组近14,000例患者。百泽安®已在48个国家和地区获批用于至少一种适应症，全球超过180万例患者接受了治疗。
参考资料
1.Abrahao-Machado I.F., et al. HER2 testing in gastric cancer: An update WorldJGastroenterol. 2016;22(19):4619-4625.
2.Van Custem E., et al. HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer. 2015;18(3):476-484.
3.Stroes, C.I., et al. A systematic review of HER2 blockade for the curative treatment of gastroesophageal adenocarcinoma: Successes achieved and opportunities ahead. CancerTreatRev. 2021;99:102249.
4.Battaglin F, et al. Molecular biomarkers in gastro-esophageal cancer: recent developments, current trends and future directions. Cancer Cell International. 2018;18(99).
5.ZIIHERA (zanidatamab-hrii) Prescribing Information. Palo Alto, CA: Jazz Pharmaceuticals, Inc.).