开栏语
“马后炮”在生活中被喻为“事后诸葛亮”，在象棋里可是战略布局中的一记杀招。以此命名新栏目，是取其复盘和沉淀的含义。我们有幸邀请到马昱博士，将她在创新药临床开发、跨职能项目领导和BD/联盟管理领域深耕多年的经验、总结、反思，在新栏目“马后炮”里娓娓道来，希望与同行一起切磋共进。
第一期话题，马昱博士将用几个案例诠释项目管理基石理论“三角约束”。
撰文|马昱
做过项目管理（Project Management）的人都知道“三角约束”：那就是在一个项目里， 时间、规模和成本这三者是互相制约的关系，不能鱼、熊掌与肘子都兼得。
举例来说，如果计划复杂且规模很大，那就必须要有充裕的时间和预算；如果时间和资金都紧张，那就只能集中精力着眼于计划中最紧要的部分，其他方面马虎过得去就行或者干脆砍掉。
道理虽简单，但现实中老板往往期待做出一个又快、又便宜还包罗万象的项目计划。此时跟老板硬杠说“不可能”或者“做不出来”是没有好果子吃的，明智的做法是通过观察与提题，引导老板说出其在三角约束中最在意的一项，进而调整计划。
药物研发本质上也是一种项目管理，同样适用三角约束，但需要一定的变通。研发中最主要的目的就是逐步降低风险，所以“风险”代替了“规模”，与时间、成本构成研发计划中的新三角。换句话说，研发计划就是着重看怎么样用钱和时间做实验，然后一步一步消除风险。（见下图）
来源|作者根据资料制作
那做药物研发时，该优化时间、成本，还是风险呢？答案不能一概而论，需综合考虑项目、竞品、公司情况，具体情况具体分析。
如果你做的是已验证过的靶点，候选分子跟其他竞品没有太大差异化，且将来市场难以容纳多个类似产品时，那当然是争分夺秒抢时间；如果做的是全新靶点（first-in-class)，竞争虽少但成功率也低，这时应该把步子放慢一点儿，一步一步地优化风险。
当然，以上都是一般情况。如果公司财大气粗不差钱，或者现金流不足孤注一掷，也都有可能来赌一下。这就跟项目没有太大关系，而更多取决于公司股东承担风险的意愿。
接下来，我们用三个例子，分别针对新靶点、已验证靶点，详细分析不同公司做同一个适应症（溃疡性结肠炎）时如何考量时间、风险和成本。
新靶点案例：
着重优化风险和成本，以时间为代价
Abivax最近风头正劲，其新药obefazimod (ABX464)在Ⅲ期试验结果公布后，股票在短短几天内涨了10倍不止。
但这款产品的开发远非一帆风顺。它最初瞄准的适应症主要是HIV，后在临床前动物模型中发现其有抗炎作用，于是在2017年转而开发溃疡性结肠炎。研究显示，obefazimond是一种口服小分子药物，通过与Cap Binding Complex （CBC）结合，诱导microRNA-124的表达，下调IL-17等细胞因子，从而实现抗炎的作用1。
来源|作者根据资料制作
由于靶点未经验证，小核酸药物的前景也未知，公司又于2017年在欧洲上市，所以obefazimod的II期试验可谓是步步为营，堪称优化风险和投入的典型。
第一个IIa 期试验就是很典型的概念验证（PoC）兼关键性探索（killer experiment2）。试验观察时间短，样本量小，仅测试了一个已在HIV试验中试过的剂量。所幸结果观察到一个清晰信号：治疗组临床缓解率达到35.5%，明显优于安慰剂组的 11.1%，从而坚定了继续开发的信心。
第二个IIb期试验（诱导）是一个中规中矩的II期试验3。试验重新测试了三个不同剂量组，样本量增大，观察时间也延长。结果确认三个剂量都比对照组明显更有效，较大的样本量也支持开展亚组分析，从而进一步验证靶点和信号通路4。
至此，继续推进obefazimod的决心已定，且数据充足，可以开始Ⅲ期试验了。第三个IIb 期试验（维持）只是第二个IIb 期试验的延续，目的是评估长期疗效和安全性5。这里前后分成两部分开展，主要是考虑到成本投入，如果诱导期结果不理想，可及时止损，避免维持期试验的更多投入。
后来的故事已成行业佳话，III期数据积极、股票大涨，股东们皆大欢喜。针对first-in-class靶点，Abbivax一步一步优化风险，分阶段投入资源，踏踏实实做临床，为大多数初创Biotech提供了一个可以借鉴的稳健开发范式。
下一篇，我们将用一正一反两个案例，看看针对已验证靶点又会如何设计临床试验。
资料来源：
1. Apolite C et al. ABX464 (Obefazimod) Upregulates miR-124 to Reduce Proinflammatory Markers in Inflammatory Bowel Diseases. Clin Transl Gastroenterol 2023 doi: 10.14309/ctg.0000000000000560.
2. ABX464 Ph2a (NCT03093259) https://clinicaltrials.gov/study/NCT03093259?tab=results#outcome-measures
3. ABX464 Ph2b (NCT03760003) https://clinicaltrials.gov/study/NCT03760003?tab=results
4. Vermeire S et al. ABX464 (obefazimod) for moderate-to-severe, active ulcerative colitis: a phase 2b, double-blind, randomised, placebo-controlled induction trial and 48 week, open-label extension. Lancet Gastroenterol Hepatol 2022 Nov;7(11):1024-1035.
5. ABX464 Ph2b maintenance (NCT04023396) https://clinicaltrials.gov/study/NCT04023396
编辑 | 姚嘉
编辑 | 陈小娟
xiaojuan.chen@PharmaDJ.com
yao.jia@PharmaDJ.com
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