MNC唯快不破，Biotech“四不像” | 药物研发三角定律（下）

撰文|马昱

上篇讲的是生物技术公司Abivax如何围绕新靶点，着重从优化风险角度来设计溃疡性结肠炎Ⅱ期试验，下篇我们将继续展示另两个案例，看看跨国大药企、Biotech在已验证靶点试验设计上优化的重点在哪里。

已经验证靶点案例：

注重风险前提下，花钱买时间

2023年10月，Genentech引进了Roivant控股子公司Telavant（Roivant与辉瑞合资成立）的一款TL1A单抗¹。License Agreement里还包括了对TL1A/p40双抗的选择权。选择这个双抗的逻辑很简单：TL1A单抗的Ⅲ期试验正在如火如荼地进行着，p40在溃疡性结肠炎里已经是一个验证过的靶点，所以双抗就是奔着best-in-class的定位去进一步提高有效性。

当时，TL1A/p40双抗还在辉瑞的Ⅰ期试验中，两年之后它换了个名字，也换了个东家，悄悄地开始了Ⅱ期试验^2,3。

我个人认为，这是一个简单且有效的设计，兼顾了执行效率和风险管理。

来源|作者根据资料制作

★ 提高Ⅲ期的成功率

Genentech这些年遭遇几次非常高调的失败（例如tiragolumab)， 让公司痛定思痛，决定不顾一切提高Ⅲ期的成功率⁴。

因此，这个Ⅱ期试验因其治疗期长，在主要终点、次要终点、入组标准等关键设计上都向FDA审批要求看齐，实际上更接近小型的Ⅲ期临床试验。根据Ⅱ期的结果推算出Ⅲ期的成功率，从而基于数据做出开始Ⅲ期还是终止开发的决策。所以这是个真正的考验，要把这个分子拿出来遛一遛看它是骡子还是马。

不出意外的话，这个Ⅱ期试验会根据诱导期的数据先行启动Ⅲ期试验的筹备。但Ⅲ期的病人入组，要等到Ⅱ期维持期（maintenance）的数据出炉，并对药物的长期安全性和有效性有把握之后才会正式开始。

★ 降低Ⅱ期假阴性的风险

Genentech在Ⅰ期试验完成以后一年多才开始Ⅱ期，应该是对Ⅰ期anti-drug antibody（ADA，抗药物抗体）的数据有点犹豫。

TL1A的单抗都会产生不同程度的ADA⁵。而TL1A/p40双抗所有的受试者都产生了ADA， 而且几乎都是中和ADA²，说完全不影响长期药物的暴露量是不太可能的。

所以TL1A/p40双抗的Ⅱ期试验设计了四个不同的剂量组，应该是想探索通过提高剂量来保证药物暴露，从而达到控制长期症状的目的，正所谓“魔高一尺道高一丈”。（ADA的门道很多，我以后再另开几篇来讲。）

★ 保证Ⅱ期试验运营的顺利

最后，这个设计也考虑到了受试者的意愿。虽然诱导期肯定是要包括安慰剂对照，但不管在开始的12个星期接受什么剂量还是对照，之后的40个星期里所有患者都能接受活性药物的长期治疗——这一点还是有一定吸引力的。

总体来评价，这个设计提高了Ⅲ期的成功率，而且因为是唯一的Ⅱ期试验，所以也保证了速度。从三角定律来权衡，付出的代价就是Ⅱ期试验较大的样本量、长时间随访和必然的高成本。但对Genentech这样的大药企来说这是九牛一毛，相反，抢占IBD（炎症性肠病）市场同时布局主要靶点管线才是最主要的考虑。

与上篇的Abivax相比，Genentech虽然总体投入更多，但争取到的是宝贵的时间。两者都在注重风险的前提下，一个拼速度，一个节约成本，都有值得借鉴之处。

反面教材：

华丽外表下处处是风险

最后来看一个反面教材、一个我认为的典型“四不像”。

Spyre Therapeutics标榜他们的分子是多么的创新，IBD管线是多么的全面，资金是多么的雄厚6。但透过“精致”的公司报告描绘出的诱人前景，我们却能嗅出“想最快变现”的金钱的气味。

首先来看分子的创新性。Spyre有三个单抗，靶点（TL1A、IL23p19、α4β7）都是已验证过的，而且与靶点的结合力与已获批药物基本相当（除了SPY002的结合力比TL1A单抗Tulisokibart高一些）。所以这些分子可以预见的主要差异化，就是通过YTE变异得到的更长的半衰期，能够在maintenance的给药周期比已获批药物长一些。但是，在口服小分子竞品（obefazimod和 icotrokinra）即将改变市场份额的预期压力下，仅通过三到六个月一次的给药就能撼动已经建立的市场格局吗？我对此表示怀疑。

再看看公司的管线。除了上述三个TL1A单抗，其他的就是这三个单抗的两两组合。和前述TL1A/p40双抗的思路一致，Spyre的单抗组合的定位也是best-in-class，通过与两个已经验证靶点的结合来进一步提高有效性。Spyre宣称，组合药物能够降低ADA的风险，而ADA在双抗/多抗中是普遍存在的。这个说法有一定道理。然而，组合药物虽然有更多的灵活性，但在开发上仍需要耗费更多的时间和资本(例如找到每个药物最合适的剂量），潜在的买家都得好好掂量掂量中后期开发的风险和相对更高的成本投入。

来源|作者根据资料制作

最后，通过Ⅱ期试验设计看看公司的退出策略。Part B的设计和GenentechⅡ期试验的设计几乎相同，是典型的为Ⅲ期准备的综合试验。那Part A的目的是什么呢？

从下图可以看到，Part A和B 不同之处，一是没有安对照组，二是开始的时间对每个单抗是不一样的。没有对照组，意味着不能真正地降低风险；而且Part A 和 B有所重复 （都包括了三个单抗），没有有效地降低成本。综合起来看，其目的就是要在2026年快速产出积极的数据，以便继续融资或者吸引到愿意接盘的买家。

当然这只是我个人的观点。咱们拭目以待，看有没有大买家上钩吧。

资料来源：

1.Roivant Press release      October 23, 2023. https://investor.roivant.com/news-releases/news-release-details/roche-enters-definitive-agreement-acquire-telavant-including

2.PF0726127 Ph1  study in healthy volunteers https://clinicaltrials.gov/study/NCT05536440?term=PF-07261271&rank=1

3.RO7837195 Ph2b study      in UC

https://clinicaltrials.gov/study/NCT06979336?term=NCT06979336&rank=1#study-plan

4.Fierce Biotech. Roche      places “stronger gates” on phase 3 pipeline to reduce failure rate. https://www.fiercebiotech.com/biotech/roche-places-stronger-gates-phase-3-pipeline-reduce-failure-rate

5.RVT-3101/PF-06480605      Ph1 publication https://www.cghjournal.org/article/S1542-3565(21)00614-5/pdf

6.SPYRE Corporate      Overview November 2025. https://ir.spyre.com/static-files/bef305db-59e6-49a1-a6cc-42625cc51ba9