这一年来，美国药监局高层频繁大震动，在一定程度上影响着投资者、制药企业和生物技术公司对未来前景的预测和看法。但近期FDA的一个举动，让我对监管机构还是保持信心。
2025年11月10号，FDA宣布撤销激素替代疗法（Hormone Replacement Therapy, HRT）的黑框警告（Boxed Warning），以消除人们“20多年来对这些疗法的担忧和误解”[1]。
先讲一下什么叫黑框警告：这是FDA最高一级的警告，用来强调非常严重的不良反应，例如死亡或者危及生命[2]。研发人近期最熟悉的例子可能就是CAR-T疗法和一些双抗附带的细胞因子释放综合症和神经毒性的警告。这个黑框和里面的信息位于药物标签的最上方，用来警示医生和患者在用药之前应该慎重考虑这些可能的不良反应。
故事要从20多年前Women’s Health Initiative的一项研究（以下简称“WHI研究”）说起。上世纪末，雌激素和孕激素普遍用于治疗和控制更年期常见的症状。一些医生根据观察性研究认为激素有一定的心脏保护作用，而WHI研究的主要目的就是探索服用激素是否影响冠心病发病率。
2002年7月9日，这项研究提前终止，因为根据统计检验结果，使用激素的患者不但不能降低患冠心病的风险，反而比不使用激素的患者更有可能诊断出乳腺癌[3]。
一时间人心惶惶。医生不得不紧急通知患者们停止服用激素。据一些医生描述，很多患者听到新闻报道后干脆把药扔掉，她们觉得，如果因为控制潮热、盗汗、失眠等短期的更年期症状，而患上乳腺癌或者是心血管疾病，这得不偿失。尽管这项研究只测试了一种雌激素和一种孕激素的联合使用，FDA却把这个结果套用在其他同类药物上，发布了更多的警告，直到最后所有同类药物的标签里都加上了黑框警告。
20多年来，一直有很多妇产科医生和其他关注女性健康的医务工作者认为FDA的警告不公平，并为此发声。很多学术文章也指出了WHI研究设计和解释上的缺陷[4]。 最主要的几条有：
1. 主要结论(得乳腺癌的风险提高)并不是研究原有的主要终点（得冠心病的可能性）, 所以应该被认为是一个观察到的最初信号而不是最终结论。
2. 虽然研究表明用激素的患者得乳腺癌的风险与不用激素的患者有显著的统计差别，但这个差别的绝对值非常小：使用激素五年的患者中，每一万个人中只有38例乳腺癌，比不使用激素的患者仅多了8例。
3. 所有参加研究的人都要经过常规的长期随访，因此比不参加研究的人更容易检测出早期的乳腺癌。
4. 研究中患者平均年龄63岁，大大超过了在临床实践中使用雌激素和孕激素患者的年龄（60岁以下）。
说来说去大家更糊涂了——到底用激素是利大于弊，还是弊大于利呢?
针对这个论题，FDA于2025年7月17日组织了一场专家小组讨论[5]。与会专家不仅指出WHI研究设计的缺陷，还总结了近些年更多的数据，包括几个重要的研究验证了激素替代疗法“治疗时间窗”的假设。该假设是：如果患者在60岁之前/更年期中或者之前开始治疗，激素不仅能减轻更年期的症状，而且对防止心血管疾病有积极作用；但如果患者已经进入更年期或者60岁之后才开始治疗，激素将不再有心脏保护作用[6]。
根据目前所有证据，专家们得出的结论是：对于临床实践中使用激素替代疗法的患者（大多数年龄在60岁以下），激素治疗可以带来短期和长期获益，因此建议FDA解除黑框警告。
我们经常说要根据数据得出结论。然而，根据任何研究得出的结论，只能运用在研究设计的具体环境里，不一定能成为“放之四海而皆准”的真理。很多最初的研究都是在人为且非常一致的环境下进行，从而提高捕获出最初信号的可能性。但是这个最初信号有可能无法被证实，甚至可能被证实是错误的。临床研究设计就是要在减小假阳性和假阴性之间尽量寻求一个平衡，而且需要具体情况具体分析。
因为WHI研究的原始研究设计有一定缺陷，由此观察出最初的数据和信号并不适用于所有人、所有激素疗法和所有治疗方案。从这个角度来说，FDA当初的黑框警告并非“犯错”, 如今的撤销也并非“纠错”, 而是根据专家的意见和后续的研究成果来淡化原有的片面的结论，让大家用更客观的态度来看待对很多人都有长期积极作用的激素替代疗法。
令人回味的是，WHI研究团队在专家小组讨论之后发表了一篇长文声明[7]。声明开篇就表示对FDA撤销黑框的举动不表示立场。但是，该声明重申了当时开展这项研究的意义、研究的主要发现，也对专家指出的研究中的缺陷进行了反驳。WHI研究团队认为专家们的观点有失偏驳，而且敦促FDA根据最好的现有证据来做出判断。
看来这场争论还是要继续下去，未来的几十年中我们要继续系统地收集数据，以便得出更加客观、科学、中立的结论。从这个角度来说，有关注、有争论是好事，只会让我们对事情的了解更进一步。
最后插一句：女性健康是被远远低估的投资和研发蓝海。它不应该局限在妇产科疾病，而是包括所有在更大比例和更大程度上影响女性的疾病。调查表明，家庭健康的决策80%是由女性来做的，这个数据我认为在中国应该会更高。女性在家庭健康中的话语权应该决定了市场对女性健康的重视程度。现在就看谁有魄力、有能力来抢攻这个2035年预计达到千亿美元的隐藏市场了[8]。
参考资料：
[1] FDA news release. HHS Advances Women’s Health, Removes Misleading FDA Warnings on Hormone Replacement Therapy. Accessible at: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/hhs-advances-womens-health-removes-misleading-fda-warnings-hormone-replacement-therapy
[2] FDA Guidance document. Warnings and Precautions, Contraindications, and Boxed Warning Sections of Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products — Content and Format. Accessible at: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/warnings-and-precautions-contraindications-and-boxed-warning-sections-labeling-human-prescription
[3] Fred Hutch Cancer Center News release. NHLBI Stops Trial of Combined Hormone-Replacement Therapy Accessible at: https://www.fredhutch.org/en/news/releases/2002/07/whi.html
[4] Schweitzer K. (2025) New Analysis of Women's Health Initiative Data Aims to "Clear the Air" Over Menopausal Hormone Therapy. JAMA. 334(15):1318-1320. doi: 10.1001/jama.2025.14187.
[5] FDA meetings. FDA Expert Panel on Menopause and Hormone Replacement Therapy forWomen. Accessible at: https://www.fda.gov/patients/fda-expert-panels/fda-expert-panel-menopause-and-hormone-replacement-therapy-women-07172025
[6] Hodis HN and Mack WJ. (2022) Menopausal hormone replacement therapy and reduction of all-cause mortality and cardiovascular disease: It’s all about time and timing. Cancer J. 28(3): 208-223. doi:10.1097/PPO.0000000000000591.
[7]https://www.whi.org/doc/banner/WHI_response_to_FDA_Expert_Panel_on_MHT_use_09.19.2025.pdf
[8] The WHAM report. The business case for accelerating women’s health investment. Accessible at: https://whamnow.org/the-report/
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